Другие статьи

Цель нашей работы - изучение аминокислотного и минерального состава травы чертополоха поникшего
2010

Слово «этика» произошло от греческого «ethos», что в переводе означает обычай, нрав. Нравы и обычаи наших предков и составляли их нравственность, общепринятые нормы поведения.
2010

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшей медико-социальной проблемой. У 30% взрослого населения развитых стран мира определяется повышенный уровень артериального давления (АД) и у 12-15 % - наблюдается стойкая артериальная гипертензия
2010

Целью нашего исследования явилось определение эффективности применения препарата «Гинолакт» для лечения ВД у беременных.
2010

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и безопасности препарата лазолван 30мг у амбулаторных больных с ХОБЛ.
2010

Деформирующий остеоартроз (ДОА) в настоящее время является наиболее распространенным дегенеративно-дистрофическим заболеванием суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара.
2010

Целью работы явилась оценка анальгетической эффективности препарата Кетанов (кеторолак трометамин), у хирургических больных в послеоперационном периоде и возможности уменьшения использования наркотических анальгетиков.
2010

Для более объективного подтверждения мембранно-стабилизирующего влияния карбамезапина и ламиктала нами оценивались перекисная и механическая стойкости эритроцитов у больных эпилепсией
2010

Нами было проведено клинико-нейропсихологическое обследование 250 больных с ХИСФ (работающих в фосфорном производстве Каратау-Жамбылской биогеохимической провинции)
2010


C использованием разработанных алгоритмов и моделей был произведен анализ ситуации в системе здравоохранения биогеохимической провинции. Рассчитаны интегрированные показатели здоровья
2010

Специфические особенности Каратау-Жамбылской биогеохимической провинции связаны с производством фосфорных минеральных удобрений.
2010

Обоснование состава и технологии получения антиаритмического препарата в форме таблеток

Аннотация

Проведен комплекс экспериментальных исследований по изучению фармако-технологических и физико-химических свойств субстанции амиодарона гидрохлорид. Установлено, что амиодарона гидрохлорид производства фирмы «ZHEJIANG SANMEN KANGNING CHEMICAL CO. LTD», Китай обладает удовлетворительными объемными характеристиками, неудовлетворительной прессуе- мостью, по шкале текучести относится к «допустимым». Экспериментально обосновано применение метода влажной грануляции для получения твердой лекарственной формы на основе амиодарона гидрохлорида. Проведены исследования по изучению влияния содержания крахмала кукурузного на показатель качества «Распадаемость». Изучено влияние марки и концентрации связующих веществ на физико-химические, технологические свойства таблеточных масс и показатели качества таблеток. Показано, что оптимальным увлажнителем является 20 % водный раствор поливинилпирролидона К17. Определены оптимальные количества вспомогательных веществ для получения стабильного лекарственного препарата. По результатам исследований разработан состав и предложена рациональная технология получения таблеток.

Ключевые слова: состав, технология, таблетки, амиодарон гидрохлорид, вспомогательные вещества, показатель качества.

Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. К одним из частых тяжелых осложнений данных заболеваний относится нарушение сердечного ритма. Несмотря на то, что в последние годы для лечения больных с аритмиями стали широко использоваться хирургические методы и имплантация различных технических устройств электроимпульсной терапии, фармакотерапия антиаритмическими средствами по-прежнему остается основным способом лечения нарушений сердечного ритма в широкой медицинской практике [1].

Одним из наиболее изученных и, без сомнения, самых эффективных из имеющихся антиаритмических препаратов на сегодняшний день является амиодарон [2-7]. По данным [8], таблетки амиодарона часто используются при лечении злокачественных форм желудочковых и наджелудочковых аритмий, которые сопровождаются тяжелой клинической симптоматикой и/или угрожают жизни больного и рефрактерны к терапии обычными антиаритмическими препаратами. Данный препарат продемонстрировал способность восстанавливать и сохранять синусовый ритм у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий. Амиодарон применяют также для контроля ЧСС в случае постоянной формы фибрилляции предсердий.

Таким образом, не уменьшающаяся потребность в препаратах на основе амиодарона, относительная дешевизна готовой лекарственной формы отечественного производства по сравнению с импортными аналогами, указывают на целесообразность ее создания и производства.

Целью исследования является разработка и стандартизация состава и технологии лекарственного препарата в форме таблеток на основе амиодарона гидрохлорида.

Материалы и методы исследования. Объектами исследования были субстанция амиодарона гидрохлорид производства фирмы «ZHEJIANG SANMEN KANGNING CHEMICAL CO. LTD» (Китай), соответствующая требованиям Европейской фармакопеи [9], масса для таблетирования, таблетки амиодарон по 0,2 г.

При разработке рациональной технологии таблеток и выборе оптимального увлажнителя использовали вспомогательные вещества (ВВ), соответствующие требованиям [9]: крахмал кукурузный (фирма «Roquette», Франция), лактоза моногидрат (фирма «Molkerei MEGGLE», Германия), целлюлоза микрокристаллическая (фирма «Blanver Farmoquimica LTDA», Бразилия), поливинилпирролидон марки К-17 (фирма "ISP Technologies, Inc", США), аэросил («EVONIK», Германия) и магния стеарат (фирма «FACI», Испания).

Фармацевтическая разработка (ФР) «Амиодарон», таблетки по 0,2 г проводилась как для генерического лекарственного средства. В качестве референтного препарата был выбран препарат «Кордарон» производства фирмы «Sanofi Winthrop Industrie», Франция.

Фармако-технологические свойства массы для таблетированияя и готового лекарственного препарата (ЛП) изучали согласно методик ГФУ [10].

В процессе исследований изучали следующие показатели качества: описание, средняя масса, однородность массы, распадаемость, текучесть, насыпная плотность, влагосодержание, прессуе- мость, угол естественного откоса, растворение, истираемость, устойчивость к раздавливанию, сопутствующие примеси, количественное содержание амиодарона гидрохлорида. Для идентификации амиодарона гидрохлорида в разрабатываемых таблетках использовали метод абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области, предложенный для определения «Количественного содержания», а также метод тонкослойной хроматографии, при помощи которого проводили определение «Сопутствующих примесей» согласно ГФУ, 2.2.25, 2.2.27 [10]. Количественное

содержание амиодарона гидрохлорида определяли методом абсорбционной спектрофотометрии в области от 220 нм до 300 нм с максимумом поглощения при длине волны (241+2) нм по методике ГФУ, 2.2.25 [10]. Тест «Растворение» в препарате проводили в соответствии с требованиями ГФУ, 2.9.3, N [10], используя прибор с лопастью, методом абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области (ГФУ, 2.2.25) [10].

Результаты и их обсуждение. На начальном этапе ФР был определен целевой профиль качества и оценены критические показатели качества разрабатываемого ЛП, а также сделан выбор и обоснование оптимального компонентного состава и оптимальных количеств действующего и ВВ.

Изучение физико-химических и фармако-технологических свойств лекарственной субстанции позволяет подобрать необходимые вспомогательные вещества, а также определить рациональный способ получения таблетированных лекарственных форм (ТЛФ). Насыпная плотность, текучесть позволяют прогнозировать однородность массы в ТЛФ, содержание влаги, прессуемость – прочность ТЛФ после прессования.

Таблица 1 - Фармако-технологические свойства субстанции амиодарона гидрохлорида

Наименование показателей

Ед. измерений

Значения

1

Влагосодержание

%

Не более 0,5

2

Насыпная плотность: до усадки m/V0 после усадки m/V1250

гмл

0,42

0,55

3

Текучесть

с/100 г (г/с)

400 (0,25)

4

Угол естественного откоса

град.

48±1

5

Прессуемость

Н

55±5

6

Коэффициент Гауснера

-

1,3

7

Сжимаемость, (индекс Карра)

%

23,63

Субстанция амиодарона гидрохлорида представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, очень мало растворим в воде, свободно растворим в метиленхлориде, растворим в метаноле, умеренно растворим в этиловом спирте. Результаты исследований фармако- технологических свойств субстанции представлены в табл. 1. Данные табл.1 показали, что субстанция амиодарона гидрохлорид обладает удовлетворительными объемными характеристиками. По значениям расчетных показателей сжимаемости (индекс Карра) и коэффициента Гауснера порошок амиодарона гидрохлорид относится по шкале текучести к «допустимым». Подтверждение этому является и высокое значение угла естественного откоса. Субстанция обладает плохой прессуемостью.

Следовательно, при разработке состава ЛП в форме таблеток необходимо использовать вспомогательные вещества, обеспечивающие оптимальную текучесть гранулята таблеточной массы, необходимую механическую прочность таблеток, прочность на истирание. Для получения необходимой распадаемости таблеток следует использовать вещество, обладающее хорошими разрыхляющими свойствами.

Большая дозировка действующего вещества в лекарственной форме (57 %) с показателем текучести 400 с, как одного из наиболее важных технологических параметров при разработке таблетированной лекарственной формы, исключает возможность применения технологии получения таблеток методом прямого прессования. Поэтому в данном случае целесообразно использовать технологию влажного гранулирования.

Состав ВВ и их количество подбирались с учетом определения оптимального состава массы для таблетирования, обеспечивающего необходимые технологические параметры при таблетировании таблеточной массы и экономической целесообразности.

На основании анализа компонентного состава референтного препарата и его генериков, описанных в литературе, и результатов определения физико-химических и технологических свойств субстанции, были составлены несколько фармацевтических композиций из вспомогательных веществ в различных соотношениях. При выборе эксципиентов учитывалась частота их использования в составе препаратов амиодарон и функциональное назначение. В качестве базового состава был выбран состав референтного препарата.

В качестве наполнителя при использовании метода влажного гранулирования была использована лактоза моногидрат для улучшения текучести. Крахмал кукурузный введен в качестве разрыхлителя. Скользящий эффект массы для таблетирования обеспечивает магния стеарат. Для получения необходимой распадаемости таблеток использован крахмал кукурузный, обладающий хорошими разрыхляющими свойствами. Его количество в лекарственной форме было установлено экспериментальным путем. Были исследованы ряд прописей с содержанием крахмала кукурузного от 5 до 20%. Результаты исследований представлены в табл. 2.

Таблица 2 - Влияние содержания крахмала кукурузного на распадаемость таблеток

амиодарон

Содержание крахмала кукурузного в таблетке, %

Распадаемость таблеток в воде, мин.

5

13,4±0,4

10

9,3±0,3

15

8,5±0,3

20

5,2±0,5

Из данных таблицы 2 видно, что оптимальным количеством крахмала кукурузного в таблетке является 20 %. С целью получения прочных гранул с хорошими показателями текучести и прессуемости были исследованы такие увлажнители как: крахмальный клейстер (кукурузный) и водный раствор поливинилпирролидона К-17. Результаты исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Данные исследований влияния используемых увлажнителей на показатели качества полученных таблеток

Наименование исследуемого показателя

Вид и концентрация используемого увлажнителя

Поливинилпирролидон К-17, %

Крахмальный клейстер, %

10

15

20

5

7

Устойчивость к раздавливанию, Н

47±3

65±2

80±4

40±5

60±3

Распадаемость, мин

7±0,5

6±1

5±1

10,5±0,3

11,5±0,5

Истираемость, %

1,3±0,18

0,94±0,09

0,55±0,1

0,98±0,05

0,76±0,01

Из представленных результатов (табл. 3) видно, что оптимальным увлажнителем является 20% водный раствор поливинилпирролидона К-17.

Как показывает опыт разработки и производства таблетированных лекарственных препаратов, необходимым условием обеспечения однородности дозирования лекарственной формы является оптимальная текучесть таблеточной массы, которая обеспечивается также введением веществ,

создающих скользящий эффект. С этой целью в состав таблеток был введен аэросил, в количестве 1,0%, который благодаря большой дисперсности частиц способствует выравниванию шероховатых поверхностей гранул, улучшая текучесть таблеточной массы. Кроме того, наличие силановых групп в аэросиле способствует проникновению влаги внутрь таблетки, разрушая ее структуру, что способствует лучшей распадаемости полученных таблеток.

Смазывающий эффект массы для таблетирования обеспечивает магния стеарат в количестве 1,0%. Текучесть полученной таблеточной массы составила 14,3 с/100 г образца (или 7 г/с), что является достаточным показателем для получения таблеток, однородных по массе. Однако, как показали дальнейшие исследования при наработке препарата в количестве 300 таблеток, наблюдалась тенденция к расслоению некоторых таблеток, что потребовало введения в их состав целлюлозы микрокристаллической в количестве 10%.

На основании проведенных исследований выбран состав ЛП: амиодарона гидрохлорид 57 %, крахмал кукурузный 20 %, микрокристаллическая целлюлоза 10 %, поливинилпирролидон К-17 4 %, аэросил 1 %, магния стеарат 1 %, лактоза моногидрат до 100 %. Правильный выбор температурного режима гранулята имеет очень большое значение для получения качественного продукта. Нами выбран оптимальный режим сушки гранул при температуре (40±5) 0С. Для определения времени сушки гранул проведены исследования кинетики этого процесса в сушилке кипящего слоя. Результаты представлены на рис. 1.

Показатель

Допустимые нормы (МКК)

Результат

Описание

Таблетки плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской белого или почти белого цвета.

Соответствует

Средняя масса

От 0,237 г до 0,263 г

0,251 г

Однородность массы

Отклонение в массе отдельных таблеток допускается в пределах ± 5% от средней массы. Только две массы с 20 могут иметь отклонения от средней массы более 5%, но не более, чем вдвое

Соответствует

Аэросил

Не более 1 %

Соответствует

Распадаемость

Не более 15 мин

5 мин

Истираемость

Не более 1 %

0,56 %

Сопутствующие примеси

(2-хлорэтил) диэтиламина гидрохлорида - не более 0,2%; любой примеси – не более 0,5%

Соответствует

Растворение

Количество амиодарона гидрохлорида, перешедшего в раствор через 45 мин, должно быть не менее 75% и не более 115% от содержания, указанного в разделе "Состав на одну таблетку"

Соответствует

Количественное определение

Содержание амиодарона гидрохлорида в 1 таблетке должно быть от 0,190 г до 0,210 г

0,206 г

113

Таким образом, технологический процесс приготовления таблеток амиодарон гидрохлорид состоит из стадий: отвешивания и просеивания компонентов, приготовление увлажнителя, приготовление массы для таблетирования (смешивание и увлажнение компонентов, влажное гранулирование, сушка гранулята, сухое гранулирование, опудривание гранулята), табле-тирование, фасовка и упаковка таблеток. Апробация конечных результатов лабораторных исследова-ний проведена в условиях промышленного производства. Физико-химические показатели качества таблеток исследуемого лекарственного средства (средние значения трех серий) приведены в таблице 4.

Выводы. 1. Проведено изучение физико-химических и фармако-технологических свойств субстанции амиодарона гидрохлорид.

2. По результатам изучения показателя качества таблеток амиодарона «Растворимость» обосновано оптимальное количество крахмала кукурузного – 20 %.

3. Проведены исследования по изучению влияния вида и концентрации связующего вещества на фармако-технологические свойства гранулята и показатели качества таблеток с амиодароном.

3. Обосновано состав и рациональную технологию получения таблетированной массы с использованием метода влажной грануляции и на основании фармако-технологических исследований гранулированных смесей и готовых таблеток на их основе в качестве увлажнителя был выбран 20% водный раствор поливинилпирролидона К-17.

Литература

  1. Probst V., Trochu J.N., Le Marec H. Prevention of cardiac arrhythmias: what is the place for antiarrhythmic drugs? / Rev.Prat. 2004. V.54. № 3. P.286-290.
  2. Гиляров М.Ю., Сулимов В.А. Амиодарон в XXI веке/ Врач. 2006. № 4. С. 78–87.
  3. Гиляров М.Ю., Сулимов В.А. Амиодарон: особенности клинического применения/ РМЖ. 2007. № 16 (6). С. 375.
  4. Freemantle N, Lafuente-Lafuente C, Mitchell S et al. Mixed treatment comparison of dronedarone, amiodarone, sotalol, flecainide, and propafenone, for the management of atrial fibrillation. Europace 2011; 13:329-45.
  5. Шубик Ю.В. Амиодарон в международных рекомендациях по лечению аритмій / Гострі та невідкладні стани у практиці лікаря. 2009. № 4 (17). Режим доступа: https://urgent.com.ua/ru.
  6. Скирденко Ю.П., Шустов А.В., Жеребилов В.В., Николаев Н.А. Фибрилляция предсердий: современные проблемы и перспективы медицинского сопровождения, лечения и профилактики / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016. № 12(2). С. 196-203.
  7. Канорский С.Г., Коваленко Ю.С. Современная фармакотерапия фибрилляции предсердий / Российский кардиологический журнал. 2017, 7 (147). С. 171–177. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071- 2017-7-171-177
  8. Стародубова А.В. Амиодарон. Что должен знать практикующий врач / Атмосфера. Новости кардиологии. 2011. № 1.С. 19-25.
  9. European Pharmacopoeia. 9th ed. – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2018. Р. 1706.
  10. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”.- 2-е вид.-Харків:Державне підприємство “Українсь- кий науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2015. Т. 1. 1128 с.
  • Год: 2019
  • Город: Шымкент
  • Категория: Медицина

Разделы знаний

Архитектура

Научные статьи по Архитектуре

Биология

Научные статьи по биологии 

Военное дело

Научные статьи по военному делу

Востоковедение

Научные статьи по востоковедению

География

Научные статьи по географии

Журналистика

Научные статьи по журналистике

Инженерное дело

Научные статьи по инженерному делу

Информатика

Научные статьи по информатике

История

Научные статьи по истории, историографии, источниковедению, международным отношениям и пр.

Культурология

Научные статьи по культурологии

Литература

Литература. Литературоведение. Анализ произведений русской, казахской и зарубежной литературы. В данном разделе вы можете найти анализ рассказов Мухтара Ауэзова, описание творческой деятельности Уильяма Шекспира, анализ взглядов исследователей детского фольклора.  

Математика

Научные статьи о математике

Медицина

Научные статьи о медицине Казахстана

Международные отношения

Научные статьи посвященные международным отношениям

Педагогика

Научные статьи по педагогике, воспитанию, образованию

Политика

Научные статьи посвященные политике

Политология

Научные статьи по дисциплине Политология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Психология

В разделе "Психология" вы найдете публикации, статьи и доклады по научной и практической психологии, опубликованные в научных журналах и сборниках статей Казахстана. В своих работах авторы делают обзоры теорий различных психологических направлений и школ, описывают результаты исследований, приводят примеры методик и техник диагностики, а также дают свои рекомендации в различных вопросах психологии человека. Этот раздел подойдет для тех, кто интересуется последними исследованиями в области научной психологии. Здесь вы найдете материалы по психологии личности, психологии разивития, социальной и возрастной психологии и другим отраслям психологии.  

Религиоведение

Научные статьи по дисциплине Религиоведение опубликованные в Казахстанских научных журналах

Сельское хозяйство

Научные статьи по дисциплине Сельское хозяйство опубликованные в Казахстанских научных журналах

Социология

Научные статьи по дисциплине Социология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Технические науки

Научные статьи по техническим наукам опубликованные в Казахстанских научных журналах

Физика

Научные статьи по дисциплине Физика опубликованные в Казахстанских научных журналах

Физическая культура

Научные статьи по дисциплине Физическая культура опубликованные в Казахстанских научных журналах

Филология

Научные статьи по дисциплине Филология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Философия

Научные статьи по дисциплине Философия опубликованные в Казахстанских научных журналах

Химия

Научные статьи по дисциплине Химия опубликованные в Казахстанских научных журналах

Экология

Данный раздел посвящен экологии человека. Здесь вы найдете статьи и доклады об экологических проблемах в Казахстане, охране природы и защите окружающей среды, опубликованные в научных журналах и сборниках статей Казахстана. Авторы рассматривают такие вопросы экологии, как последствия испытаний на Чернобыльском и Семипалатинском полигонах, "зеленая экономика", экологическая безопасность продуктов питания, питьевая вода и природные ресурсы Казахстана. Раздел будет полезен тем, кто интересуется современным состоянием экологии Казахстана, а также последними разработками ученых в данном направлении науки.  

Экономика

Научные статьи по экономике, менеджменту, маркетингу, бухгалтерскому учету, аудиту, оценке недвижимости и пр.

Этнология

Научные статьи по Этнологии опубликованные в Казахстане

Юриспруденция

Раздел посвящен государству и праву, юридической науке, современным проблемам международного права, обзору действующих законов Республики Казахстан Здесь опубликованы статьи из научных журналов и сборников по следующим темам: международное право, государственное право, уголовное право, гражданское право, а также основные тенденции развития национальной правовой системы.