Обоснование состава и технологии получения антиаритмического препарата в форме таблеток

Аннотация

Проведен комплекс экспериментальных исследований по изучению фармако-технологических и физико-химических свойств субстанции амиодарона гидрохлорид. Установлено, что амиодарона гидрохлорид производства фирмы «ZHEJIANG SANMEN KANGNING CHEMICAL CO. LTD», Китай обладает удовлетворительными объемными характеристиками, неудовлетворительной прессуе- мостью, по шкале текучести относится к «допустимым». Экспериментально обосновано применение метода влажной грануляции для получения твердой лекарственной формы на основе амиодарона гидрохлорида. Проведены исследования по изучению влияния содержания крахмала кукурузного на показатель качества «Распадаемость». Изучено влияние марки и концентрации связующих веществ на физико-химические, технологические свойства таблеточных масс и показатели качества таблеток. Показано, что оптимальным увлажнителем является 20 % водный раствор поливинилпирролидона К17. Определены оптимальные количества вспомогательных веществ для получения стабильного лекарственного препарата. По результатам исследований разработан состав и предложена рациональная технология получения таблеток.

Ключевые слова: состав, технология, таблетки, амиодарон гидрохлорид, вспомогательные вещества, показатель качества.

Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. К одним из частых тяжелых осложнений данных заболеваний относится нарушение сердечного ритма. Несмотря на то, что в последние годы для лечения больных с аритмиями стали широко использоваться хирургические методы и имплантация различных технических устройств электроимпульсной терапии, фармакотерапия антиаритмическими средствами по-прежнему остается основным способом лечения нарушений сердечного ритма в широкой медицинской практике [1].

Одним из наиболее изученных и, без сомнения, самых эффективных из имеющихся антиаритмических препаратов на сегодняшний день является амиодарон [2-7]. По данным [8], таблетки амиодарона часто используются при лечении злокачественных форм желудочковых и наджелудочковых аритмий, которые сопровождаются тяжелой клинической симптоматикой и/или угрожают жизни больного и рефрактерны к терапии обычными антиаритмическими препаратами. Данный препарат продемонстрировал способность восстанавливать и сохранять синусовый ритм у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий. Амиодарон применяют также для контроля ЧСС в случае постоянной формы фибрилляции предсердий.

Таким образом, не уменьшающаяся потребность в препаратах на основе амиодарона, относительная дешевизна готовой лекарственной формы отечественного производства по сравнению с импортными аналогами, указывают на целесообразность ее создания и производства.

Целью исследования является разработка и стандартизация состава и технологии лекарственного препарата в форме таблеток на основе амиодарона гидрохлорида.

Материалы и методы исследования. Объектами исследования были субстанция амиодарона гидрохлорид производства фирмы «ZHEJIANG SANMEN KANGNING CHEMICAL CO. LTD» (Китай), соответствующая требованиям Европейской фармакопеи [9], масса для таблетирования, таблетки амиодарон по 0,2 г.

При разработке рациональной технологии таблеток и выборе оптимального увлажнителя использовали вспомогательные вещества (ВВ), соответствующие требованиям [9]: крахмал кукурузный (фирма «Roquette», Франция), лактоза моногидрат (фирма «Molkerei MEGGLE», Германия), целлюлоза микрокристаллическая (фирма «Blanver Farmoquimica LTDA», Бразилия), поливинилпирролидон марки К-17 (фирма "ISP Technologies, Inc", США), аэросил («EVONIK», Германия) и магния стеарат (фирма «FACI», Испания).

Фармацевтическая разработка (ФР) «Амиодарон», таблетки по 0,2 г проводилась как для генерического лекарственного средства. В качестве референтного препарата был выбран препарат «Кордарон» производства фирмы «Sanofi Winthrop Industrie», Франция.

Фармако-технологические свойства массы для таблетированияя и готового лекарственного препарата (ЛП) изучали согласно методик ГФУ [10].

В процессе исследований изучали следующие показатели качества: описание, средняя масса, однородность массы, распадаемость, текучесть, насыпная плотность, влагосодержание, прессуе- мость, угол естественного откоса, растворение, истираемость, устойчивость к раздавливанию, сопутствующие примеси, количественное содержание амиодарона гидрохлорида. Для идентификации амиодарона гидрохлорида в разрабатываемых таблетках использовали метод абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области, предложенный для определения «Количественного содержания», а также метод тонкослойной хроматографии, при помощи которого проводили определение «Сопутствующих примесей» согласно ГФУ, 2.2.25, 2.2.27 [10]. Количественное

содержание амиодарона гидрохлорида определяли методом абсорбционной спектрофотометрии в области от 220 нм до 300 нм с максимумом поглощения при длине волны (241+2) нм по методике ГФУ, 2.2.25 [10]. Тест «Растворение» в препарате проводили в соответствии с требованиями ГФУ, 2.9.3, N [10], используя прибор с лопастью, методом абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области (ГФУ, 2.2.25) [10].

Результаты и их обсуждение. На начальном этапе ФР был определен целевой профиль качества и оценены критические показатели качества разрабатываемого ЛП, а также сделан выбор и обоснование оптимального компонентного состава и оптимальных количеств действующего и ВВ.

Изучение физико-химических и фармако-технологических свойств лекарственной субстанции позволяет подобрать необходимые вспомогательные вещества, а также определить рациональный способ получения таблетированных лекарственных форм (ТЛФ). Насыпная плотность, текучесть позволяют прогнозировать однородность массы в ТЛФ, содержание влаги, прессуемость – прочность ТЛФ после прессования.

Таблица 1 - Фармако-технологические свойства субстанции амиодарона гидрохлорида

Субстанция амиодарона гидрохлорида представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, очень мало растворим в воде, свободно растворим в метиленхлориде, растворим в метаноле, умеренно растворим в этиловом спирте. Результаты исследований фармако- технологических свойств субстанции представлены в табл. 1. Данные табл.1 показали, что субстанция амиодарона гидрохлорид обладает удовлетворительными объемными характеристиками. По значениям расчетных показателей сжимаемости (индекс Карра) и коэффициента Гауснера порошок амиодарона гидрохлорид относится по шкале текучести к «допустимым». Подтверждение этому является и высокое значение угла естественного откоса. Субстанция обладает плохой прессуемостью.

Следовательно, при разработке состава ЛП в форме таблеток необходимо использовать вспомогательные вещества, обеспечивающие оптимальную текучесть гранулята таблеточной массы, необходимую механическую прочность таблеток, прочность на истирание. Для получения необходимой распадаемости таблеток следует использовать вещество, обладающее хорошими разрыхляющими свойствами.

Большая дозировка действующего вещества в лекарственной форме (57 %) с показателем текучести 400 с, как одного из наиболее важных технологических параметров при разработке таблетированной лекарственной формы, исключает возможность применения технологии получения таблеток методом прямого прессования. Поэтому в данном случае целесообразно использовать технологию влажного гранулирования.

Состав ВВ и их количество подбирались с учетом определения оптимального состава массы для таблетирования, обеспечивающего необходимые технологические параметры при таблетировании таблеточной массы и экономической целесообразности.

На основании анализа компонентного состава референтного препарата и его генериков, описанных в литературе, и результатов определения физико-химических и технологических свойств субстанции, были составлены несколько фармацевтических композиций из вспомогательных веществ в различных соотношениях. При выборе эксципиентов учитывалась частота их использования в составе препаратов амиодарон и функциональное назначение. В качестве базового состава был выбран состав референтного препарата.

В качестве наполнителя при использовании метода влажного гранулирования была использована лактоза моногидрат для улучшения текучести. Крахмал кукурузный введен в качестве разрыхлителя. Скользящий эффект массы для таблетирования обеспечивает магния стеарат. Для получения необходимой распадаемости таблеток использован крахмал кукурузный, обладающий хорошими разрыхляющими свойствами. Его количество в лекарственной форме было установлено экспериментальным путем. Были исследованы ряд прописей с содержанием крахмала кукурузного от 5 до 20%. Результаты исследований представлены в табл. 2.

Таблица 2 - Влияние содержания крахмала кукурузного на распадаемость таблеток

амиодарон

Из данных таблицы 2 видно, что оптимальным количеством крахмала кукурузного в таблетке является 20 %. С целью получения прочных гранул с хорошими показателями текучести и прессуемости были исследованы такие увлажнители как: крахмальный клейстер (кукурузный) и водный раствор поливинилпирролидона К-17. Результаты исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Данные исследований влияния используемых увлажнителей на показатели качества полученных таблеток

Из представленных результатов (табл. 3) видно, что оптимальным увлажнителем является 20% водный раствор поливинилпирролидона К-17.

Как показывает опыт разработки и производства таблетированных лекарственных препаратов, необходимым условием обеспечения однородности дозирования лекарственной формы является оптимальная текучесть таблеточной массы, которая обеспечивается также введением веществ,

создающих скользящий эффект. С этой целью в состав таблеток был введен аэросил, в количестве 1,0%, который благодаря большой дисперсности частиц способствует выравниванию шероховатых поверхностей гранул, улучшая текучесть таблеточной массы. Кроме того, наличие силановых групп в аэросиле способствует проникновению влаги внутрь таблетки, разрушая ее структуру, что способствует лучшей распадаемости полученных таблеток.

Смазывающий эффект массы для таблетирования обеспечивает магния стеарат в количестве 1,0%. Текучесть полученной таблеточной массы составила 14,3 с/100 г образца (или 7 г/с), что является достаточным показателем для получения таблеток, однородных по массе. Однако, как показали дальнейшие исследования при наработке препарата в количестве 300 таблеток, наблюдалась тенденция к расслоению некоторых таблеток, что потребовало введения в их состав целлюлозы микрокристаллической в количестве 10%.

На основании проведенных исследований выбран состав ЛП: амиодарона гидрохлорид 57 %, крахмал кукурузный 20 %, микрокристаллическая целлюлоза 10 %, поливинилпирролидон К-17 4 %, аэросил 1 %, магния стеарат 1 %, лактоза моногидрат до 100 %. Правильный выбор температурного режима гранулята имеет очень большое значение для получения качественного продукта. Нами выбран оптимальный режим сушки гранул при температуре (40±5) ⁰С. Для определения времени сушки гранул проведены исследования кинетики этого процесса в сушилке кипящего слоя. Результаты представлены на рис. 1.

113

Таким образом, технологический процесс приготовления таблеток амиодарон гидрохлорид состоит из стадий: отвешивания и просеивания компонентов, приготовление увлажнителя, приготовление массы для таблетирования (смешивание и увлажнение компонентов, влажное гранулирование, сушка гранулята, сухое гранулирование, опудривание гранулята), табле-тирование, фасовка и упаковка таблеток. Апробация конечных результатов лабораторных исследова-ний проведена в условиях промышленного производства. Физико-химические показатели качества таблеток исследуемого лекарственного средства (средние значения трех серий) приведены в таблице 4.

Выводы. 1. Проведено изучение физико-химических и фармако-технологических свойств субстанции амиодарона гидрохлорид.

2. По результатам изучения показателя качества таблеток амиодарона «Растворимость» обосновано оптимальное количество крахмала кукурузного – 20 %.

3. Проведены исследования по изучению влияния вида и концентрации связующего вещества на фармако-технологические свойства гранулята и показатели качества таблеток с амиодароном.

3. Обосновано состав и рациональную технологию получения таблетированной массы с использованием метода влажной грануляции и на основании фармако-технологических исследований гранулированных смесей и готовых таблеток на их основе в качестве увлажнителя был выбран 20% водный раствор поливинилпирролидона К-17.

Литература

1. Probst V., Trochu J.N., Le Marec H. Prevention of cardiac arrhythmias: what is the place for antiarrhythmic drugs? / Rev.Prat. 2004. V.54. № 3. P.286-290.
2. Гиляров М.Ю., Сулимов В.А. Амиодарон в XXI веке/ Врач. 2006. № 4. С. 78–87.
3. Гиляров М.Ю., Сулимов В.А. Амиодарон: особенности клинического применения/ РМЖ. 2007. № 16 (6). С. 375.
4. Freemantle N, Lafuente-Lafuente C, Mitchell S et al. Mixed treatment comparison of dronedarone, amiodarone, sotalol, flecainide, and propafenone, for the management of atrial fibrillation. Europace 2011; 13:329-45.
5. Шубик Ю.В. Амиодарон в международных рекомендациях по лечению аритмій / Гострі та невідкладні стани у практиці лікаря. 2009. № 4 (17). Режим доступа: https://urgent.com.ua/ru.
6. Скирденко Ю.П., Шустов А.В., Жеребилов В.В., Николаев Н.А. Фибрилляция предсердий: современные проблемы и перспективы медицинского сопровождения, лечения и профилактики / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016. № 12(2). С. 196-203.
7. Канорский С.Г., Коваленко Ю.С. Современная фармакотерапия фибрилляции предсердий / Российский кардиологический журнал. 2017, 7 (147). С. 171–177. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071- 2017-7-171-177
8. Стародубова А.В. Амиодарон. Что должен знать практикующий врач / Атмосфера. Новости кардиологии. 2011. № 1.С. 19-25.
9. European Pharmacopoeia. 9th ed. – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2018. Р. 1706.
10. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”.- 2-е вид.-Харків:Державне підприємство “Українсь- кий науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2015. Т. 1. 1128 с.