Муковисцидоз (МВ), или кистозный фиброз поджелудочной железы - моногенное заболевание, обусловленное системной дисфункцией экзокринных желез. Клинически оно проявляется прогрессирующей инфекцией и обструкцией дыхательных путей, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, нарушением процессов пищеварения и всасывания в кишечнике, холестатическими осложнениями, а также снижением репродуктивной функции у мужчин в связи с недоразвитием или отсутствием семявыносящих протоков. Ген МВ кодирует белок, который получил название муковисцидозный трансмембранный регулятор (МВТР) и является мембранным каналом для активного транспорта ионов хлора
Однако надежды, связанные с генотерапией, до сих пор не оправдались в связи с низким уровнем переноса генной конструкции в эпителиальные клетки, невысоким уровнем и преходящим характером экспрессии гена, развитием иммунного ответа на белок вектора, а также развитием как местных, так и системных воспалительных реакций.
В связи с этим получил развитие патогенетический подход к лечению МВ - непосредственное воздействие на работу белка МВТР. Сейчас во всем мире ведется активный поиск молекул, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного белка МВТР. Возможность терапевтического воздействия на белок определяется классом мутации МВТР. В настоящее время известно > 250 клинически значимых мутаций, которые можно разделить на 5 классов в зависимости от основного дефекта (табл.1)
Таблица 1 - Распределение мутаций по классам в зависимости от функции белка МВТР
|
Нарушение процесса |
Мутации |
|
Нарушение синтеза функционального белка МВТР |
CFTRdele2, 3, 2I84insA, 2l43delT, WI282X, S466X3R1070Q, G542X |
|
Нарушение созревания белка МВТР: нарушен транспорт белка к апикальной мембране клетки |
F508del, I507del, NI303K, S549R |
|
Нарушение регуляции хлорного канала. Белок МВТР синтезируется, транспортируется к апикальной мембране, но не выполняет функцию хлорного канала |
G55ID, GI244E, SI255P |
|
Нарушение проводимости хлорного канала. Белок МВТР синтезируется, нормально транспортируется к апикальноймембране |
R334W, R347P, RII7H |
|
Снижение количества белка, нормально функционирующего на апикальной мембране клетки |
3849+I0kbC3T, A455E, 3272326A>G, 2789+5G>A, IVS8(5T) |
Первый одобренный в 2012 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FoodandDrugAdministration (FDA), США) к применению потенциатор ивакафтор под торговым названием «Калидеко» показан для пациентов с т. н. кельтской мутацией III класса G551D. Он относится к категории потенциаторов, с его помощью активируется действие транспортного белка. По результатам клинических исследований, проведенных у пациентов с хотя бы одной мутацией G551D, продемонстрированы существенное клиническое улучшение, сопровождающееся увеличением объема форсированного выдоха,снижение риска легочных обострений, прибавка массы тела и улучшение качества жизни. С 2014 г. список пополнен мутациями G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D. К сожалению, «Калидеко» может быть показан только 2% пациентам с муковисцидозом.
В 2015 г. FDA одобрило комбинированный препарат «Оркамби», состоящий из 2-х компонентов лумакафтор и тезакафтор. Лекарственное средство предназначено для лечения пациентов старше 12 лет, страдающих муковисцидозом, у которых обнаруживается две копии мутаций F508del в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR gene).
Действие лумакафтора, входящего в состав Оркамби, направлено на увеличение количества зрелых белков на поверхности клетки путем воздействия на дефект процессинга и перемещения F508del в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза. Ивакафтор улучшает работу регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).
Основой для одобрения препарата Оркамби стали результаты двух клинических исследований III фазы с участием 110 пациентов в возрасте от 12 лет, страдающих муковисцидозом с двумя копиями мутаций F508del. Согласно полученным результатам, прием Оркамби способствовал статистически значимому улучшению функции легких и снижению частоты легочных обострений. Также у пациентов отмечалось улучшение показателей индекса массы тела. Сочетание 2-х компонентов в Оркамби расширило спектр действия препаратов до 30% больных муковисцидозом.
В 2018 г. FDA одобрила препарат Симдеко, состоящий из компонентов тезакафтор и ивакафтор в качестве терапии кистозного фиброза для пациентов с двумя копиями мутации F508del в гене CFTR (дефектный ген при МВ) или с одной мутацией, которая реагирует на тезакафтор и ивакафтор. Терапия была одобрена для пациентов 12 лет и старше. У пациентов с МВ с мутацией F508del, белок CFTR не достигает поверхности клеток, где он требуется. Тезакафтор устраняет основную проблему дефектного белка и позволяет ему достичь поверхности клетки, а Ивакафтор (Калидеко) усиливает функцию белка CFTR. Одобрение было получено после позитивных результатов предыдущих клинических испытаний 3 фазы, которые показали, что комбинированная терапия Тезакафтор+ивакафтор значительно улучшает функцию легких у пациентов с МВ, имеющих одну или две копии мутации F508del в гене CFTR.
Спектр действия 3-х препаратов - Калидеко (ивакафтор), Оркамби (ивакафтор+лумакафтор) и Симдеко (тезакафтор+ ивакафтор) охватывает более 60 % всех генетических мутаций в гене CFTR. Также эти препараты в клинических испытаниях показали высокий профиль безопасности.
Таким образом, изобретение препаратов патогенетической терапии муковисцидоза стало настоящей революцией в лечении наследственных заболеваний.