Резюме. В обзоре представлены иссследование теста кинетики растворения таблеток мелоксикам, выпущенных разными производителями, которые проводились в соответствии с «Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза»
Ключевые слова: сравнительный тест кинетики растворения, биоэквивалентность, дженерики, оригинальный препарат.
Одним из важных показателей качества жизни населения является, обеспечение качественными и высокоэффективными лекарственными средствами. Лекарственные средства должны влиять как на общее состояние, так и на качество жизни, способствовать полной социальной адаптации больного. Это возможно только при условии использования лекарственных препаратов высокого качества. Использование лекарственных средств с недоказанной эффективностью и безопасностью приводит к снижению эффективности терапии социально-значимых заболеваний, увеличению случаев тяжелых осложнений и инвалидности [1- 3].
Из сравнительного анализа фармацевтического рынка большинства стран, большая часть лекарственных препаратов составляют не оригинальные препараты, а их более дешевые аналоги, т.е. дженерики. В США от всех продаж лекарственных препаратов на долю дженериков приходится 12%, а в странах Западной Европы от 35 до 62% [4].
Одной из главнейших задач фармацевтической индустрии считается проведение точного и строгого контролирования идентичности одноисточниковых и многоисточниковых препаратов, потому что их взаимозаменяемость может осуществляться по данным из исследовательских работ т.к. эффективность, безопасность и выраженность побочных эффектов, воспроизведенных лекарственных препаратов могут значительно различаться [5].
Cоответствие эффективности и безопасности оригинального лекарственного препарата (или другого препарата сравнения) и дженерика обеспечивает их взаимозаменяемость в клинической практике. Подобная эквивалентность может быть подтверждена: при сравнительных клинических исследованиях in vivo; при сравнительных исследованиях биоэквивалентности (фармакокинетических исследованиях) in vivo; при сравнительных фармакодинамических исследованиях in vivo; при сравнительных исследованиях in vitro (по кинетике растворения) [6-12].
Исследование сравнительного теста кинетики растворения (СТКР) - проводят для установления эквивалентности профилей растворения исследуемого препарата и препарата сравнения [13]. Целью проведения теста «Растворение» является оценка надлежащего качества лекарственного средства путем определения количества активного вещества, которое в условиях, указанных в фармакопейных статьях, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой лекарственной формы [14].
Исследование биоэквивалентности лекарственных средств проводят в соответствии с «Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза» [15].
Материалы и методы. В качестве объектов исследований выбраны: таблетки Мовалис 7.5 мг (Германия), таблетки Мелоксикам-ратиофарм 7.5 мг (Индия), таблетки Мелоди 7.5 мг (Индия) и таблетки Ревмоксикам 7.5 мг (Украина), выпущенных разными производителями.
Сравнительные испытания растворения должны соответствовать фармакопейным стандартам. Для статистической достоверности каждый эксперимент рекомендуется проводить с 12 пробами препарата.
Стандартными условиями использования являются: Прибор: лопастная мешалка или корзинка. Объем среды растворения: 900 мл или менее. Температура среды растворения: 37±1 °С.
Размешивание (Agitation): лопастная мешалка- обычно 50 оборотов в минуту; корзинка- обычно 100 оборотов в минуту.
В качестве среды растворения использованы буферные растворы с рН 1-1,2 (обычно 0,1 N Cl или имитация желудочного сока без ферментов), 4,5 и 6,8 (или имитация кишечного сока без ферментов); рН контролировали в течение всего исследования; использованы буферы по рекомендациям Европейской фармакопеи.
- Отбор проб проводили через 10, 15, 20, 30 и 45 минут.
При соблюдении вышеприведённых условий теста, нами изучена кинетика растворения таблеток мелоксикам, выпущенных разными производителями: Мовалис (Германия), Мелоксикам-ратиофарм (Индия), Мелоди (Индия) и Ревмоксикам (Украина). Испытание сравнительного профиля растворения и основанные на нем выводы признаются правильными, если описание профиля растворения основывалось на достаточном количестве временных точек.
Результаты определения высвобождения лекарственного вещества in vitro в виде сопоставимых профилей растворения должны свидетельствовать об эквивалентности дженерика препарату сравнения.
При построении профилей необходимо выполнить ряд условий: количество принимаемых в расчет точек должно быть не менее 3; условия испытания сравниваемых лекарственных препаратов должны быть одинаковыми; отбор проб должен проводиться через одинаковые промежутки времени; после достижения высвобождения уровня 85 % из обоих лекарственных препаратов, в расчет должны приниматься все точки до этого уровня и одна следующая; коэффициент вариации для первой временной точки должен быть не более 20 %, для последующих – не более 10 % [15-16].
Обсуждение результатов. Для сравнения профилей растворения мелоксикама из таблеток нами использованы результаты высвобождения мелоксикама в среде с рН – 6,8, где отмечено наиболее высокая степень растворения для всех образцов таблеток. Результаты исследований показателей кинетики растворения представлены в таблице 1.
Из таблицы 1 видно, что из оригинального и дженериковых таблеток мелоксикама при значениях рН – 1,2; 4,5 и 6,8 высвобождается достаточно высокая концентрация ЛВ, которая находится в пределах, требуемых ВАНД.
К 30 минутам от начала испытания из всех модельных сред наблюдается максимальное высвобождение мелоксикама, которое к 45 минутам повышается незначительно. Наиболее оптимальной для всех испытуемых образцов является фосфатный буфер с рН – 6,8, где отмечается более высокая степень высвобождения : через 30 мин обнаружено мелоксикама: из таблеток мовалис – 89,92 %; из мелоксикама – ратиофарм – 89,24 %: из мелоди – 82,46 % и ревмоксикама – 80,94 %.
Сравнительно низкое высвобождение отмечено из модельной среды с рН – 4,5, во всех образцах количество высвободившегося мелоксикама через 30 мин составляет от 70,42 % до 77,74 %; через 45 мин данный показатель изменился незначительно. Из модельной среды с рН - 1,2 высвобождение мелоксикама из всех
образцов таблеток происходит в достаточно высокой степени, однако оно уступает высвобождению из среды с рН – 6,8; но несколько выше, чем в среде с рН- 4,5.
Далее для установления биоэквивалентности оригинального и дженериковых таблеток мелоксикама нами на основании данных, полученных при изучении кинетики растворения рассчитаны значения коэффициентов различия и подобия.
Таблица 1 - Показатели кинетики растворения
|
№ |
Препараты |
Время, мин |
Количество, % при значениях рН |
||
|
1,2 |
4,5 |
6,8 |
|||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|
1. |
Таблетки Мовалис |
10 |
15,22 |
16,82 |
20,12 |
|
15 |
46,4 |
45,56 |
40,37 |
||
|
20 |
66,53 |
58,92 |
60,26 |
||
|
30 |
80,79 |
77,74 |
89,92 |
||
|
45 |
82,3 |
79,62 |
90,28 |
||
|
2. |
Таблетки Мелоксикам - |
10 |
25,35 |
7,22 |
12,54 |
|
ратиофарм |
15 |
40,4 |
26,52 |
28,14 |
|
|
20 |
55,32 |
54,07 |
71,36 |
||
|
30 |
72,55 |
69,09 |
89,24 |
||
|
45 |
73,22 |
71,34 |
89,82 |
||
|
3. |
Таблетки Мелоди |
10 |
8,44 |
11,34 |
18,36 |
|
15 |
28,16 |
36,62 |
35,86 |
||
|
20 |
42,18 |
52,38 |
59,14 |
||
|
30 |
76,58 |
68,92 |
86,46 |
||
|
45 |
78,68 |
72,32 |
87,34 |
||
|
4. |
Таблетки Ревмоксикам |
10 |
18,14 |
14,82 |
16,44 |
|
15 |
42,38 |
39,62 |
42,86 |
||
|
20 |
68,14 |
52,98 |
57,14 |
||
|
30 |
77,32 |
70,42 |
84,94 |
||
|
45 |
79,46 |
71,82 |
85,10 |
||
Профили растворения двух лекарственных препаратов могут считаться эквивалентными на основании их полного подобия в каждой точке времени. Нами для сравнения профилей растворения использована простая модель расчета различия (f1) и коэффициента подобия (f2) [16,17].
Коэффициент различия ((f1) позволяет вычислить различия между двумя профилями растворения в каждой точке времени и является измерением относительной ошибки между кривыми двух сравниваемых лекарственных препаратов, определяется по формуле (1):
f1=
Для профилей, считающимися сопоставимыми, значение должно быть равно 0, значение f2 должно быть близко к 100; значения f, от 0 до 15, f2 от 50 до 100 гарантирует эквивалентность двух профилей или их подобие, а также свидетельствует о фармакологическом эффекте препарата и препарата сравнения [19-21].
В таблицах 2-4 приведены результаты расчета коэффициента различия и коэффициента подобия для таблеток Мовалис и его дженериковых препаратов.
Из данных таблиц 2-4 видно, что коэффициент различия оригинального и дженериковых таблеток мелоксикама находится f1 от 4,48 до 10,41; коэффициент подобия f2 от 56,27 до 76,70. Значения рассчитанных нами коэффициентов различия и коэффициентов подобия гарантируют эквивалентность профилей растворения или их подобие, а также доказывают эквивалентность фармакологического эффекта оригинального препарата – таблеток Мовалис и его аналогов: Мелоксикам – ратиофарм, Мелоди и Ревмоксикам.
Таблица 2 - Коэффициенты различия и подобия для таблеток Мовалис/Мелоксикам-ратиофарм
|
N |
Мовалис, % (Ri) |
Мелоксикам-ратиофарм, % (Ti) |
|Ri- Ti | |
|Ri- Ti|2 |
||
|
1 |
20,12 |
12,54 |
7,58 |
57,46 |
||
|
2 |
40,37 |
28,14 |
12,23 |
149,57 |
||
|
3 |
60,26 |
71,36 |
11,1 |
123,21 |
||
|
4 |
89,92 |
89,24 |
0,68 |
0,46 |
||
|
5 |
90,28 |
89,82 |
0,46 |
0,21 |
f1 |
10,41 |
|
Сумма |
307,75 |
297,9 |
32,05 |
330,91 |
f2 |
56,27 |
Таблица 3 - Коэффициенты различия и подобия для таблеток Мовалис/Мелоди
|
N |
Мовалис, % (Ri) |
Мелоди, % (Ti) |
|Ri- Ti | |
|Ri- Ti|2 |
||
|
1 |
20,12 |
18,36 |
1,76 |
3,10 |
||
|
2 |
40,37 |
35,86 |
4,51 |
20,34 |
||
|
3 |
60,26 |
59,14 |
1,12 |
1,25 |
||
|
4 |
89,92 |
86,46 |
3,46 |
11,97 |
||
|
5 |
90,28 |
87,34 |
2,94 |
8,64 |
f1 |
4,48 |
|
Сумма |
307,75 |
293,96 |
13,79 |
45,31 |
f2 |
76,70 |
Таблица 4 - Коэффициенты различия и подобия для таблеток Мовалис/Ревмоксикам
|
N |
Мовалис, % (Ri) |
Ревмоксикам, % (Ti) |
|Ri- Ti | |
|Ri- Ti|2 |
||
|
1 |
20,12 |
16,44 |
3,68 |
13,54 |
||
|
2 |
40,37 |
42,86 |
2,49 |
6,20 |
||
|
3 |
60,26 |
57,14 |
3,12 |
9,73 |
||
|
4 |
89,92 |
84,94 |
4,98 |
24,80 |
||
|
5 |
90,28 |
85,1 |
5,18 |
26,83 |
f1 |
6,32 |
|
Сумма |
307,75 |
293,28 |
19,45 |
81,11 |
f2 |
70,95 |
Выводы. Полученные данные позволяют предположить, что мелоксикам относится к быстрорастворимым лекарственным веществам. Процесс полного растворения мелоксикама не превышает 30 минут (не менее 85 % заявленного содержания). Значения коэффициентов различия и коэффициентов подобия доказывают биоэквивалентность оригинального препарата таблеток Мовалис и его дженериков: мелоксикам-ратиофарм, мелоди и ревмоксикам.
Литература
- Гордиенко С. Реформа здравоохранения в Украине. От теории к реальной практике / С.Гордиенко// Новости медицины и фармации.-2010.-№9(325).-С.6-7.
- Зупанец И.А. Бренды и генерики- Мифы и реальность/И.А.Зупанец, Н.П.Безуглая//Здоров'я Украíни.-2013.-№23(324).-С.20-22.
- Pattients' perceptions of generic medications/W.H.Shrank,E.R.Cox,M.A.Fisher[et.al.]//Health Aff.-2009.-Vol.28.-P.546-556.
- Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков. Ремедиум 2000;3:57-60.
- В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева, К.С. Шаназаров. Актуальные вопросы экспертизы и стандартизации лекарственных средств // ХФЖ. 2005. Т. 39. № 6. С. 48-51.
- А.П. Арзамасцев, В.Л. Дорофеев. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацев тические аспекты // Ведомости НЦ ЭСМП. 2007. № 1. С. 6-11.
- К.С. Давыдова, И.Е. Шохин, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств // Ремедиум. 2010. № 7. С. 16-38.
- Обзор требований к исследованию биоэквивалентности дженерических ЛС. Требования ЕМА // Ремедиум. 2011. № 6. С. 74-77.
- Порядок проведения дополнительных исследований лекарственных средств при проведении экспертизырегистрационных материалов: Приказ Минздрава Украины от 17.04.2007 г. № 190.
- Guidelines on the investigation of bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr *. EMA. 2010. P. 27.
- Multisourse (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on registration Requirements to Establish Interchangeability. – WHO Technical Report Series. № 937, Annex 7. 2006.
- Руководство по экспертизе лекарственных средств. T.I. – M.Гриф и К., 2013. 328 с,. глава 7.
- В.Г.Кукес, Г.Ф.Василенко, К.С.Давыдова, Л.М.Красных, Г.В.Раменская, А.Ю.Савченко, И.Е.Шохин Методические рекомендации для разработчиков и производителей лекарственных средств по изучению сравнительной кинетики растворения твердых дозированных лекарственных форм. Утв. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. – М.: Ремедиум, 2010.28 с.
- Методические указания Минздравсоцразвития России «Оценка биоэквивалентности ЛС», приложение 4. М.- 2008.
- Правила БЭИ от 20.02.2015г.
- Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза
- Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, March 2003;
- Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, April 2003.)
- Федеральный закон Российской Федерации от 27.11.2011 г.№323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».
- Чепой В. М. «Болезнь Бехтерева». М-, Медицина», 1981.— 386 с.
- В.Н.Дроздов Ревматология Остеоартроз (остеоартрит) CONSILIUM medicum Том 06/N 12/2004