Фармацевтическая разработка отечественного лекарственного препарата на основе ацетилцистеина

Аннотация

Показана целесообразность создания отечественного лекарственного препарата на основе ацетилцистеина. Обоснован выбор лекарственной формы. Проведен комплекс экспериментальных исследований по изучению физико-химических и технологических свойств лекарственного вещества ацетилцистеина и вспомогательных веществ. Изучены размер и форма кристаллов, растворимость, насыпная плотность до и после усадки, текучесть. На основании кристаллографических исследований установлен размер и форма кристаллов активного ингредиента и вспомогательных веществ. По результатам фармако-технологических свойств субстанций показано, что все компоненты обладают высокими показателями текучести, но значительно отличаются по объемным характеристикам. Для обеспечения равномерного распределения ингредиентов в смеси и коррекции объемных характеристик в технологический процесс введена операция просеивания и измельчения и определен максимальный размер частиц компонентов. Обоснован состав и способ получения порошка для орального раствора путем сухого смешивания компонентов.

Ключевые слова: фармацевтическая разработка, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота, сахароза прессуемая, фармако-технологические исследования, показатель качества

В настоящее время значительно возросла номенклатура зарубежных и отечественных препаратов в виде порошков для питья в однодозовых пакетах. Препараты в этой лекарственной форме достаточно широко представлены в различных фармакотерапевтических группах (препараты для устранения симптомов простуды и гриппа, для лечения заболеваний органов дыхания, антацидные препараты, слабительные средства и т.д.). В последнее время особое внимание фармацевтов и фармакологов привлекает препарат на основе ацетилцистеина.

Ацетилцистеин - муколитический, отхаркивающий препарат, применяемый для разжижения мокроты при заболеваниях дыхательной системы, сопровождающихся образованием густой слизи [1]. Необходимо отметить, что ацетилцистеин уменьшает вязкость не только мокроты, но и назального секрета, в связи с чем препарат применяется при заболеваниях как нижних, так и верхних дыхательных путей [2]. Установлено, что ацетилцистеин обладает целым рядом дополнительных терапевтических свойств - прежде всего антиоксидантным действием (за счет нейтрализации свободных радикалов и участия в синтезе глутатиона), а также связанными с ним противовоспалительным, антитоксическим, иммуномодулирующим эффектами [1-3]. Данный препарат предназначен для лечения острого и хронического бронхита, трахеита, пневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астмы, риносинусита, среднего отита, муковисцидоза и др., а также в качестве антидота при отравлении парацетамолом [1-3]. Кроме того, в последние годы в научной литературе представлены результаты клинических исследований, посвященные изучению применения ацетилцистеина при целом ряде других заболеваний: язвенном колите, раке печени, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, синдроме поликистоза яичников, периодической потере беременности и др. [4].

В литературе описан ряд препаратов на основе ацетилцистеина: таблетки шипучие, раствор для инъекций, раствор оральный, порошок для орального раствора, гранулы для орального раствора. Исходя из анализа реализации перечисленных препаратов данной группы, наиболее приемлемой оказалась лекарственная форма в виде порошка для орального применения. Преимуществами данной лекарственной формы по сравнению с таблетками является: удобство приема (для любого возраста); более широкие возможности корректировки вкуса и запаха - за счет многообразия корригирующих веществ и отсутствия ограничений верхнего предела массы лекарственной формы; щадящий технологический режим получения лекарственной формы.

К лекарственной форме в виде порошка для питья предъявляются менее жесткие требования по структурно-механическим свойствам и технологическим характеристикам полупродукта до фасовки. Это позволяет исключить ряд технологических операций и сократить перечень точек межоперационного технологического контроля, что удешевляет технологический процесс и его аналитическое обеспечение. Кроме того, сокращается аппаратурная схема процесса (за счет удаления части технологического оборудования) и освобождаются производственные площади, что уменьшает себестоимость готовой продукции. Поэтому, учитывая перечисленные преимущества, для разработки препарата на основе ацетилцистеина нами выбрана лекарственная форма в виде порошка для орального применения.

На фармацевтическом рынке Украины зарегистрировано несколько препаратов с ацетилцистеином в форме порошков для орального раствора, импортируемых из Словении, Германии [5].

Отечественными предприятиями также выпускаются соответствующие препараты, например, Ацетал С (фармацевтическая компания «Здоровья») и др. [5].

Нами проведена фармацевтическая разработка (ФР) по созданию отечественных препаратов на основе ацетилцистеина в форме порошков для орального раствора в дозировках 100 мг, 200 мг и 600 мг, которые были бы эквивалентны аналогичным препаратам, имели сопоставимые с ними показатели качества и свойства, включая специфические виды действия и безопасность.

Одним из этапов ФР лекарственного препарата является разработка состава и производственного процесса [6].

Целью исследования является обобщение результатов фармацевтической разработки (ФР) и оптимизация технологических параметров производства порошков для приготовления раствора для перорального применения.

Материалы и методы. Объектами исследования были взяты субстанция ацетилцистеина производства фирмы «Trans-Medica», Германия, качество которой соответствует требованиям ГФУ 2.0 [7], вспомогательные вещества (ВВ): кислота аскорбиновая (фирма «Northeast General

Pharmaceutical Factory», Китай) [7]; сахароза прессуемая (фирма «Medex», Великобритания) [8], ароматизатор апельсиновый («Sym-rise», Австрия), а также порошковые смеси, полученные на их основе. В качестве первичной упаковки выбраны пакеты из трехслойного комбинированного материала «Буфлен» фирмы «Parmatrade-Slovakia s.r.o.» (Словакия).

Фармацевтическая разработка препаратов-генериков проводилась на базе референтных препаратов «АЦЦ^®100», «АЦЦ^®200», «АЦЦ^®600» фирмы «Салютас Фарма ГмбХ», Германия за алгоритмом, который состоит из следующих этапов:

• изучение составов существующих аналогов данных препаратов;
• исследование кристаллографических, физико-химических и фармако-технологических свойств активного ингредиента и вспомогательных веществ;
• выбор лекарственной формы и первичной упаковки;
• исследование влияния вспомогательных веществ на качество препарата для обоснования оптимального состава и его корректировка для обеспечения необходимых технологических свойств в процессе производства, и получения порошка, соответствующего требованиям фармако- технологических тестов;
• разработка рациональной технологии производства порошка;
• определение основных показателей контроля качества полученного порошка.

В процессе исследований изучали следующие физико-химические и фармако-технологические показатели качества: размер, форма кристаллов, растворимость, насыпная плотность до и после усадки, насыпной объем, текучесть [9].

Изучение формы, размеров кристаллов, а также характера их поверхности проводили методом оптической микроскопии с помощью микроскопа с окуляр-микрометром (фирма «Krüss MBL 2100», Германия) при увеличении в 150 и 600 раз [9]. Растворимость субстанции ацетилцистеина изучали в соответствии с ГФУ, п. 1.4 [9]. Насыпную плотность и насыпной объем определяли на приборе ООО НПК «Техномед» мод. НО 1 [9]. Текучесть исследовали методом неподвижной воронки на приборе ООО НПК «Техномед» мод. ТК 1 по времени истечения порошка из воронки диаметром 10 мм, насадка № 1 [9].

Качество полученных порошков оценивали по следующим фармако-технологическим показателям: внешний вид, средняя масса, растворение, рН, однородность массы, однородность содержания, количественное содержание ацетилцистеина и кислоты аскорбиновой, сопутствующие примеси, потеря в массе при высушивании. Для оценки качества препарата использовали следующие методы: визуальный, гравиметрический, потенциометрический, метод жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждение.

Дозировка действующего вещества выбрана соответственно препаратам-аналогам, вспомогательные вещества по качественному составу максимально приближены к прототипам, количественные соотношения подбирались на основании экспериментальной отработки состава, способа получения препаратов и органолептической оценки образцов лекарственной формы.

В состав препарата введена кислота аскорбиновая в качестве стабилизатора-антиоксиданта, так как при хранении ацетилцистеин может окисляться. Значительную долю занимает сахароза прессуемая, которая является одновременно корригентом вкуса и формообразователем. Сахароза прессуемая обладает высокой текучестью, имеет стандартизованный фракционный состав, который обеспечивает равномерное распределение компонентов, устойчивость смеси при фасовке, отсутствие зависания в бункере фасовочного оборудования. В качестве ароматизатора выбран ароматизатор апельсиновый.

Таблица 1 - Кристаллографические свойства компонентов препарата

Первым этапом ФР лекарственного препарата является предпроектное изучение (Preformulation studies) активной субстанции и вспомогательных веществ для выявления критических характеристик, влияющих на качество готового препарата [6, 10]. Были изучены физико-химические свойства компонентов, входящих в состав препарата. Исследования охватывали те свойства, которые подвержены изменениям при хранении и могут влиять на качество или эффективность лекарственного средства.

Ацетилцистеин по внешнему виду представляет собой кристаллический порошок белого цвета или почти белого цвета или бесцветные кристаллы, легко растворим в воде и 96 % спирте, практически нерастворим в метиленхлориде. рН от 2,0 до 2,8. Температура плавления 104-110 ⁰С. Содержание основного вещества в субстанции регламентируется не менее 98,0 % и не более 101,0 % в пересчете на сухое вещество. Потеря в массе при высушивании - не более 1 %. Порошок легко смачивается водой.

Кислота аскорбиновая представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета или бесцветные кристаллы, которые изменяют цвет под воздействием воздуха и влаги, легко растворима в воде, медленно растворима в 96 % спирте. Плавится при температуре 190 ⁰С с разложением. Потеря при высушивании - 0,1 - 0,2 %. Субстанция легко смачивается водой.

Ароматизатор апельсиновый - желтоватый мелкий порошок с запахом апельсина. Объемная плотность от 0,41 до 0,61 г/см³.

Сахароза прессуемая представляет собой белые гранулы с хорошими свойствами сыпучести. Содержание сахарозы не менее 95,0 % и не более 98,0 %.

Агрегатное состояние, растворимость, смачиваемость, смешиваемость учитывались при выборе способа получения порошка.

Для выбранной лекарственной формы - порошка для орального применения необходимо обеспечение однородности готовой продукции. На однородность содержания влияет кристаллографическая характеристика порошков: различия в свойствах поверхности, кристалличности, размере частиц и распределении частиц по размерам могут привести к разделению порошков в сухой смеси. Поэтому нами были изучены кристаллографические свойства действующей субстанции и вспомогательных веществ, результаты которых представлены в таблице 1.

Изучение кристаллографических характеристик (табл. 1) ацетилцистеина, кислоты аскорбиновой и сахарозы прессуемой, показало значительные различия в формах, размерах и свойствах поверхности частиц компонентов.

Также были изучены технологические свойства компонентов, входящих в состав препарата (таблица 2). Учитывая, что ароматизатор входит в состав лекарственной формы в малых дозировках и, следовательно, его технологические характеристики не могут значительно повлиять на свойства смеси, его технологические характеристики не определялись.

Таблица 2 - Фармако-технологические свойства субстанций

Проведенные исследования показали, что все компоненты обладают высокими показателями текучести, но значительно отличаются по объемным характеристикам. Сравнительные данные технологических свойств ацетилцистеина после выделения отдельных фракций и измельчения позволили скорректировать эти различия. Технологические свойства субстанции ацетилцистеина после измельчения представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Технологические свойства субстанции ацетилцистеина после измельчения

На основании проведенных исследований в технологический процесс введена операция просеивания и измельчения и определен максимальный размер частиц компонентов (размер отверстий сита): ацетилцистеин - не более 500 мкм (сито № 05); кислота аскорбиновая - не более 329 мкм (сито № 23); сахароза прессуемая - не более 625 мкм (сито № 16); ароматизатор апельсиновый - не более 500 мкм (сито № 05).

Разрабатываемый препарат на основе ацетилцистеина предназначен для орального применения в виде раствора. Такой способ применения предполагает достаточно продолжительный контакт раствора препарата с вкусовыми рецепторами полости рта, поэтому лекарственная форма должна обеспечивать приятный вкус и запах препарата.

На основании органолептической экспертной оценки было подобрано количественное соотношение наполнителей для корригирования. В качестве наполнителей предложены: сахароза прессуемая и ароматизатор апельсиновый. Приготовленные образцы (в одной дозе) растворяли в 100 мл воды очищенной и определяли вкусовые и ароматические характеристики полученного раствора по методике А.И. Тенцовой, данные которых представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Результаты оценки влияния ароматизатора и корригента вкуса на

органолептические характеристики раствора с помощью объективных ощущений

По результатам экспертной оценки (табл. 4) положительная характеристика по органолептическим свойствам была дана всем трем образцам.

При разработке способа получения лекарственного препарата на основе ацетилцистеина учитывались физико-химические особенности входящих в него компонентов: использование водных увлажнителей снижает стабильность ацетилцистеина и кислоты аскорбиновой; нежелательно подвергать ацетилцистеин и ароматизатор воздействию температуры выше + 25 ⁰С; для обеспечения стабильности препарата при хранении содержание влаги в конечном продукте не должно превышать 1 %. Поэтому, получение лекарственной формы - порошка для орального раствора в пакетах однодозовых осуществляли получением сложного порошка путем сухого смешивания компонентов. При этом следует отметить, что порошки ацетилцистеина и кислоты аскорбиновой, входящие в препарат в малых дозах, перед смешиванием измельчали, для обеспечения равномерного распределения ингредиентов в смеси и обеспечения ее устойчивости (коррекция объемных характеристик). Порошок ароматизатора апельсинового, как легкораспыляющийся добавляли в смесь последним.

При отработке технологического режима были скорректированы продолжительность смешивания ингредиентов и скорость вращения лопастей смесителя.

Выводы. 1. Проведено предпроектное изучение физико-химических свойств действующего вещества и вспомогательных веществ и требований к качеству, установлены критические характеристики исходного сырья, способные повлиять на качество готового продукта.

2. Изучены фармако-технологические свойства активного ингредиента и вспомогательных веществ, которые необходимы для получения лекарственной формы.

3. В результате проведенных исследований обоснован состав и способ получения порошка для орального раствора путем сухого смешивания компонентов.

Литература

1. Компендиум. Лекарственные препараты [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://pda.compendium.com.ua/
2. Дронов И.А. Антибактериальные свойства ацетилцистеина: пришло время воспользоваться? / И.А. Дронов, Н.А. Геппе, Е.В. Фролкова // Педиатрия № 5 (149). 2018. С. 9-13.
3. Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике / Н.А. Геппе, А.Б. Малахов, О.В. Зайцева идр. // Педиатрия. № 4. 2017. С. 40-45.
4. A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine / V. Mokhtari, P.Afsharian, M. Shahhoseini // Cell J. 2017. Apr-Jun; 19 (1).Р. 11-17.
5. Державний реєстр лікарських засобів України / Режим доступа: http://www.drlz.kiev.ua
6. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011. – Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8) / М. Ляпунов, О. Безугла, Ю. Підпружников та ін. – К.: МОЗ України, 2011. – 36 с.
7. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”.- 2-е вид. - Харків: Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2014.- Т. 2. – 724 с.
8. European Pharmacopoeia. 9^th ed. – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2017.
9. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”.- 2-е вид. - Харків: Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2015. Т. 1. 1128 с.
10. Фармацевтическая разработка ICH Q8 / А.В. Александров, Н.В. Дынька, В.А. Жулинский и др.- Пер. с англ. - К.: Виалек, 2008. - 44 с.