Фармацевтическая разработка отечественного лекарственного препарата на основе ацетилцистеина

Аннотация

Показана целесообразность создания отечественного лекарственного препарата на основе ацетилцистеина. Обоснован выбор лекарственной формы. Проведен комплекс экспериментальных исследований по изучению физико-химических и технологических свойств лекарственного вещества ацетилцистеина и вспомогательных веществ. Изучены размер и форма кристаллов, растворимость, насыпная плотность до и после усадки, текучесть. На основании кристаллографических исследований установлен размер и форма кристаллов активного ингредиента и вспомогательных веществ. По результатам фармако-технологических свойств субстанций показано, что все компоненты обладают высокими показателями текучести, но значительно отличаются по объемным характеристикам. Для обеспечения равномерного распределения ингредиентов в смеси и коррекции объемных характеристик в технологический процесс введена операция просеивания и измельчения и определен максимальный размер частиц компонентов. Обоснован состав и способ получения порошка для орального раствора путем сухого смешивания компонентов.

Ключевые слова: фармацевтическая разработка, ацетилцистеин, аскорбиновая кислота, сахароза прессуемая, фармако-технологические исследования, показатель качества

В настоящее время значительно возросла номенклатура зарубежных и отечественных препаратов в виде порошков для питья в однодозовых пакетах. Препараты в этой лекарственной форме достаточно широко представлены в различных фармакотерапевтических группах (препараты для устранения симптомов простуды и гриппа, для лечения заболеваний органов дыхания, антацидные препараты, слабительные средства и т.д.). В последнее время особое внимание фармацевтов и фармакологов привлекает препарат на основе ацетилцистеина.

Ацетилцистеин - муколитический, отхаркивающий препарат, применяемый для разжижения мокроты при заболеваниях дыхательной системы, сопровождающихся образованием густой слизи [1]. Необходимо отметить, что ацетилцистеин уменьшает вязкость не только мокроты, но и назального секрета, в связи с чем препарат применяется при заболеваниях как нижних, так и верхних дыхательных путей [2]. Установлено, что ацетилцистеин обладает целым рядом дополнительных терапевтических свойств - прежде всего антиоксидантным действием (за счет нейтрализации свободных радикалов и участия в синтезе глутатиона), а также связанными с ним противовоспалительным, антитоксическим, иммуномодулирующим эффектами [1-3]. Данный препарат предназначен для лечения острого и хронического бронхита, трахеита, пневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астмы, риносинусита, среднего отита, муковисцидоза и др., а также в качестве антидота при отравлении парацетамолом [1-3]. Кроме того, в последние годы в научной литературе представлены результаты клинических исследований, посвященные изучению применения ацетилцистеина при целом ряде других заболеваний: язвенном колите, раке печени, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, синдроме поликистоза яичников, периодической потере беременности и др. [4].

В литературе описан ряд препаратов на основе ацетилцистеина: таблетки шипучие, раствор для инъекций, раствор оральный, порошок для орального раствора, гранулы для орального раствора. Исходя из анализа реализации перечисленных препаратов данной группы, наиболее приемлемой оказалась лекарственная форма в виде порошка для орального применения. Преимуществами данной лекарственной формы по сравнению с таблетками является: удобство приема (для любого возраста); более широкие возможности корректировки вкуса и запаха - за счет многообразия корригирующих веществ и отсутствия ограничений верхнего предела массы лекарственной формы; щадящий технологический режим получения лекарственной формы.

К лекарственной форме в виде порошка для питья предъявляются менее жесткие требования по структурно-механическим свойствам и технологическим характеристикам полупродукта до фасовки. Это позволяет исключить ряд технологических операций и сократить перечень точек межоперационного технологического контроля, что удешевляет технологический процесс и его аналитическое обеспечение. Кроме того, сокращается аппаратурная схема процесса (за счет удаления части технологического оборудования) и освобождаются производственные площади, что уменьшает себестоимость готовой продукции. Поэтому, учитывая перечисленные преимущества, для разработки препарата на основе ацетилцистеина нами выбрана лекарственная форма в виде порошка для орального применения.

На фармацевтическом рынке Украины зарегистрировано несколько препаратов с ацетилцистеином в форме порошков для орального раствора, импортируемых из Словении, Германии [5].

Отечественными предприятиями также выпускаются соответствующие препараты, например, Ацетал С (фармацевтическая компания «Здоровья») и др. [5].

Нами проведена фармацевтическая разработка (ФР) по созданию отечественных препаратов на основе ацетилцистеина в форме порошков для орального раствора в дозировках 100 мг, 200 мг и 600 мг, которые были бы эквивалентны аналогичным препаратам, имели сопоставимые с ними показатели качества и свойства, включая специфические виды действия и безопасность.

Одним из этапов ФР лекарственного препарата является разработка состава и производственного процесса [6].

Целью исследования является обобщение результатов фармацевтической разработки (ФР) и оптимизация технологических параметров производства порошков для приготовления раствора для перорального применения.

Материалы и методы. Объектами исследования были взяты субстанция ацетилцистеина производства фирмы «Trans-Medica», Германия, качество которой соответствует требованиям ГФУ 2.0 [7], вспомогательные вещества (ВВ): кислота аскорбиновая (фирма «Northeast General

Pharmaceutical Factory», Китай) [7]; сахароза прессуемая (фирма «Medex», Великобритания) [8], ароматизатор апельсиновый («Sym-rise», Австрия), а также порошковые смеси, полученные на их основе. В качестве первичной упаковки выбраны пакеты из трехслойного комбинированного материала «Буфлен» фирмы «Parmatrade-Slovakia s.r.o.» (Словакия).

Фармацевтическая разработка препаратов-генериков проводилась на базе референтных препаратов «АЦЦ®100», «АЦЦ®200», «АЦЦ®600» фирмы «Салютас Фарма ГмбХ», Германия за алгоритмом, который состоит из следующих этапов:

  • изучение составов существующих аналогов данных препаратов;
  • исследование кристаллографических, физико-химических и фармако-технологических свойств активного ингредиента и вспомогательных веществ;
  • выбор лекарственной формы и первичной упаковки;
  • исследование влияния вспомогательных веществ на качество препарата для обоснования оптимального состава и его корректировка для обеспечения необходимых технологических свойств в процессе производства, и получения порошка, соответствующего требованиям фармако- технологических тестов;
  • разработка рациональной технологии производства порошка;
  • определение основных показателей контроля качества полученного порошка.

В процессе исследований изучали следующие физико-химические и фармако-технологические показатели качества: размер, форма кристаллов, растворимость, насыпная плотность до и после усадки, насыпной объем, текучесть [9].

Изучение формы, размеров кристаллов, а также характера их поверхности проводили методом оптической микроскопии с помощью микроскопа с окуляр-микрометром (фирма «Krüss MBL 2100», Германия) при увеличении в 150 и 600 раз [9]. Растворимость субстанции ацетилцистеина изучали в соответствии с ГФУ, п. 1.4 [9]. Насыпную плотность и насыпной объем определяли на приборе ООО НПК «Техномед» мод. НО 1 [9]. Текучесть исследовали методом неподвижной воронки на приборе ООО НПК «Техномед» мод. ТК 1 по времени истечения порошка из воронки диаметром 10 мм, насадка № 1 [9].

Качество полученных порошков оценивали по следующим фармако-технологическим показателям: внешний вид, средняя масса, растворение, рН, однородность массы, однородность содержания, количественное содержание ацетилцистеина и кислоты аскорбиновой, сопутствующие примеси, потеря в массе при высушивании. Для оценки качества препарата использовали следующие методы: визуальный, гравиметрический, потенциометрический, метод жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждение.

Дозировка действующего вещества выбрана соответственно препаратам-аналогам, вспомогательные вещества по качественному составу максимально приближены к прототипам, количественные соотношения подбирались на основании экспериментальной отработки состава, способа получения препаратов и органолептической оценки образцов лекарственной формы.

В состав препарата введена кислота аскорбиновая в качестве стабилизатора-антиоксиданта, так как при хранении ацетилцистеин может окисляться. Значительную долю занимает сахароза прессуемая, которая является одновременно корригентом вкуса и формообразователем. Сахароза прессуемая обладает высокой текучестью, имеет стандартизованный фракционный состав, который обеспечивает равномерное распределение компонентов, устойчивость смеси при фасовке, отсутствие зависания в бункере фасовочного оборудования. В качестве ароматизатора выбран ароматизатор апельсиновый.

Таблица 1 - Кристаллографические свойства компонентов препарата

Субстанции

Кристаллографическая характеристика

Ацетилцистеин

Кристаллы анизометрической, треугольной формы со скругленными углами, поверхность гладкая, максимальный размер частиц 1000 мкм, фракция с размером частиц 450-500 мкм составляет 25-30 %

Кислота аскорбиновая

Пластинчатые кристаллы изометрической формы в виде

прямоугольников, максимальный размер частиц 200 мкм

Сахароза прессуемая

Частицы изометрической формы, близкие к сферическим, поверхность слабошероховатая, распределение частиц по размерам:

  • 3-5 % более 600 мкм;
  • 10 % менее 75 мкм;
  • 85 % от 75 до 600 мкм

Первым этапом ФР лекарственного препарата является предпроектное изучение (Preformulation studies) активной субстанции и вспомогательных веществ для выявления критических характеристик, влияющих на качество готового препарата [6, 10]. Были изучены физико-химические свойства компонентов, входящих в состав препарата. Исследования охватывали те свойства, которые подвержены изменениям при хранении и могут влиять на качество или эффективность лекарственного средства.

Ацетилцистеин по внешнему виду представляет собой кристаллический порошок белого цвета или почти белого цвета или бесцветные кристаллы, легко растворим в воде и 96 % спирте, практически нерастворим в метиленхлориде. рН от 2,0 до 2,8. Температура плавления 104-110 0С. Содержание основного вещества в субстанции регламентируется не менее 98,0 % и не более 101,0 % в пересчете на сухое вещество. Потеря в массе при высушивании - не более 1 %. Порошок легко смачивается водой.

Кислота аскорбиновая представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета или бесцветные кристаллы, которые изменяют цвет под воздействием воздуха и влаги, легко растворима в воде, медленно растворима в 96 % спирте. Плавится при температуре 190 0С с разложением. Потеря при высушивании - 0,1 - 0,2 %. Субстанция легко смачивается водой.

Ароматизатор апельсиновый - желтоватый мелкий порошок с запахом апельсина. Объемная плотность от 0,41 до 0,61 г/см3.

Сахароза прессуемая представляет собой белые гранулы с хорошими свойствами сыпучести. Содержание сахарозы не менее 95,0 % и не более 98,0 %.

Агрегатное состояние, растворимость, смачиваемость, смешиваемость учитывались при выборе способа получения порошка.

Для выбранной лекарственной формы - порошка для орального применения необходимо обеспечение однородности готовой продукции. На однородность содержания влияет кристаллографическая характеристика порошков: различия в свойствах поверхности, кристалличности, размере частиц и распределении частиц по размерам могут привести к разделению порошков в сухой смеси. Поэтому нами были изучены кристаллографические свойства действующей субстанции и вспомогательных веществ, результаты которых представлены в таблице 1.

Изучение кристаллографических характеристик (табл. 1) ацетилцистеина, кислоты аскорбиновой и сахарозы прессуемой, показало значительные различия в формах, размерах и свойствах поверхности частиц компонентов.

Также были изучены технологические свойства компонентов, входящих в состав препарата (таблица 2). Учитывая, что ароматизатор входит в состав лекарственной формы в малых дозировках и, следовательно, его технологические характеристики не могут значительно повлиять на свойства смеси, его технологические характеристики не определялись.

Таблица 2 - Фармако-технологические свойства субстанций

Показатель

Результат

Ацетилцистеин

Кислота аскорбиновая

Сахароза прессуемая

Насыпной объем до усадки, мл

140±2

133±2

220±2

Объем после усадки, V1250, мл

135±2

119±2

200-210

Показатель сжимаемости, %

4,1 (соответствует отличной текучести)

10,7 (соответствует отличной текучести)

5,46-10,0 (соответствует отличной текучести)

Способность к уплотнению, мл

14±2

13±2

13±2

Насыпная плотность до усадки m/V0, г/мл после усадки m/V1250, г/мл

0,71±0,02

0,74±0,02

0,75±0,02

0,84±0,02

0,45±0,02 0,476-0,5

Текучесть, с/100 г

98

12

8-8,3

Проведенные исследования показали, что все компоненты обладают высокими показателями текучести, но значительно отличаются по объемным характеристикам. Сравнительные данные технологических свойств ацетилцистеина после выделения отдельных фракций и измельчения позволили скорректировать эти различия. Технологические свойства субстанции ацетилцистеина после измельчения представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Технологические свойства субстанции ацетилцистеина после измельчения

Показатель

Результат

Размер частиц не более 500 мкм (нативный)

Размер частиц не более 350 мкм

Размер частиц не более 200 мкм

Насыпной объем до усадки, мл

140±2

172±2

190±2

Объем после усадки, V1250, мл

135±2

154±2

140-210

Показатель сжимаемости, %

4,1 (соответствует отличной текучести)

12,1 (соответствует хорошей текучести)

25,3 (соответствует допустимой текучести)

Насыпная плотность до усадки m/V0, г/мл после усадки m/V1250, г/мл

0,71±0,02

0,74±0,02

0,58±0,02

0,66±0,02

0,53±0,02

0,71±0,02

На основании проведенных исследований в технологический процесс введена операция просеивания и измельчения и определен максимальный размер частиц компонентов (размер отверстий сита): ацетилцистеин - не более 500 мкм (сито № 05); кислота аскорбиновая - не более 329 мкм (сито № 23); сахароза прессуемая - не более 625 мкм (сито № 16); ароматизатор апельсиновый - не более 500 мкм (сито № 05).

Разрабатываемый препарат на основе ацетилцистеина предназначен для орального применения в виде раствора. Такой способ применения предполагает достаточно продолжительный контакт раствора препарата с вкусовыми рецепторами полости рта, поэтому лекарственная форма должна обеспечивать приятный вкус и запах препарата.

На основании органолептической экспертной оценки было подобрано количественное соотношение наполнителей для корригирования. В качестве наполнителей предложены: сахароза прессуемая и ароматизатор апельсиновый. Приготовленные образцы (в одной дозе) растворяли в 100 мл воды очищенной и определяли вкусовые и ароматические характеристики полученного раствора по методике А.И. Тенцовой, данные которых представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Результаты оценки влияния ароматизатора и корригента вкуса на

органолептические характеристики раствора с помощью объективных ощущений

Состав образца

Средний балл объективных ощущений

вкус

запах

Ацетилцистеина 3,3 %

Кислоты аскорбиновой 0,4 %

Ароматизатора апельсинового 0,06 %

Сахарозы прессуемой до 100 %

4,6

4,8

Ацетилцистеина 6,6 %

Кислоты аскорбиновой 0,8 %

Ароматизатора апельсинового 0,13 %

Сахарозы прессуемой до 100 %

4,2

4,4

Ацетилцистеина 20,0 %

Кислоты аскорбиновой 2,4 %

Ароматизатора апельсинового 0,13 %

Сахарозы прессуемой до 100 %

4,4

4,6

По результатам экспертной оценки (табл. 4) положительная характеристика по органолептическим свойствам была дана всем трем образцам.

При разработке способа получения лекарственного препарата на основе ацетилцистеина учитывались физико-химические особенности входящих в него компонентов: использование водных увлажнителей снижает стабильность ацетилцистеина и кислоты аскорбиновой; нежелательно подвергать ацетилцистеин и ароматизатор воздействию температуры выше + 25 0С; для обеспечения стабильности препарата при хранении содержание влаги в конечном продукте не должно превышать 1 %. Поэтому, получение лекарственной формы - порошка для орального раствора в пакетах однодозовых осуществляли получением сложного порошка путем сухого смешивания компонентов. При этом следует отметить, что порошки ацетилцистеина и кислоты аскорбиновой, входящие в препарат в малых дозах, перед смешиванием измельчали, для обеспечения равномерного распределения ингредиентов в смеси и обеспечения ее устойчивости (коррекция объемных характеристик). Порошок ароматизатора апельсинового, как легкораспыляющийся добавляли в смесь последним.

При отработке технологического режима были скорректированы продолжительность смешивания ингредиентов и скорость вращения лопастей смесителя.

Выводы. 1. Проведено предпроектное изучение физико-химических свойств действующего вещества и вспомогательных веществ и требований к качеству, установлены критические характеристики исходного сырья, способные повлиять на качество готового продукта.

2. Изучены фармако-технологические свойства активного ингредиента и вспомогательных веществ, которые необходимы для получения лекарственной формы.

3. В результате проведенных исследований обоснован состав и способ получения порошка для орального раствора путем сухого смешивания компонентов.

Литература

  1. Компендиум. Лекарственные препараты [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://pda.compendium.com.ua/
  2. Дронов И.А. Антибактериальные свойства ацетилцистеина: пришло время воспользоваться? / И.А. Дронов, Н.А. Геппе, Е.В. Фролкова // Педиатрия № 5 (149). 2018. С. 9-13.
  3. Спорные и нерешенные вопросы в терапии кашля у детей в амбулаторной практике / Н.А. Геппе, А.Б. Малахов, О.В. Зайцева идр. // Педиатрия. № 4. 2017. С. 40-45.
  4. A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine / V. Mokhtari, P.Afsharian, M. Shahhoseini // Cell J. 2017. Apr-Jun; 19 (1).Р. 11-17.
  5. Державний реєстр лікарських засобів України / Режим доступа: http://www.drlz.kiev.ua
  6. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011. – Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8) / М. Ляпунов, О. Безугла, Ю. Підпружников та ін. – К.: МОЗ України, 2011. – 36 с.
  7. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”.- 2-е вид. - Харків: Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2014.- Т. 2. – 724 с.
  8. European Pharmacopoeia. 9th ed. – Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2017.
  9. Державна Фармакопея України: в 3 т. / Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”.- 2-е вид. - Харків: Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2015. Т. 1. 1128 с.
  10. Фармацевтическая разработка ICH Q8 / А.В. Александров, Н.В. Дынька, В.А. Жулинский и др.- Пер. с англ. - К.: Виалек, 2008. - 44 с.
Год: 2018
Город: Шымкент
Категория: Медицина