Применения мелатонина при ишемической болезни сердца:миф или реальность? (обзор литературы)

Резюме

В обзоре рассматривается роль МТ в организме человека и возможность применения экзогенного МТ при ИБС, в том числе влияния хронобиологических факторов на прогрессирование болезни. А также рассматривается данные экспериментальных и клинических исследований по применению МТ в клинике внутренних болезней с лечебной и профилактической целью.

Ключевые слова: ишемической болезни сердца (ИБС), супрахиазматическое ядро(СХЯ), мелатонин

Сердечно-сосудистая заболеваемость (ССЗ) сохраняет лидирующую позицию по причине инвалидизации и смертности. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно в мире от ССЗ погибают более 17 млн. человек, из них от ИБС — более 7 млн. Ожидается, что к 2020 г ИБС станет причиной смерти более 11 млн. человек ежегодно [14].

Узбекистане смертность от болезней сердечно-сосудистой системы стоит на первом месте среди всех летальных исходов. Так, стандартизированный коэффициент смертности по причине болезней кровообращения на каждые 100000 человек в 2012г составил 754,2 по Узбекистану и 704,9 по республике Каракалпакстан, а показатель смертности от ИБС-308,9 и 248,5 соответственно [5].

ИБС является одной из клинических форм атеротромбоза, включающего в себя процесс развития атеросклеротической бляшки и образование тромба на поврежденной ее поверхности за счет активации каскада коагуляции.(Панченко Е.П., 2008). На протяжении многих лет атеросклероз развивается бессимптомно. Нередко его первыми клиническими проявлениями являются острые сердечнососудистые события с фатальным исходом, а развитие стабильных форм атеросклеротических заболеваний указывает на далеко зашедшую стадию патологического процесса [ZhandC., RexrodeK.M., VanDamR.M. etal. 2008;Ni H., 2009; Tardif J.C., 2010; Roger V.L., 2012].

В связи с этим важнейшей задачей первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является выявление бессимптомных лиц с высоким риском, нуждающихся в интенсивной модификации образа жизни и, по мере необходимости, в медикаментозной терапии («стратегия высокого риска») [Бритов А.Н., 2011].

Опытсовременнойхронобиологиисвидетельствуето том,чтоучётпараметровЦРвклиникевнутреннихболезнейимеетособоезначениедляпониманияпатогенети- ческихмеханизмовипринциповфармакотерапииССЗ[3].

Функционирование многих органов и систем организма человека осуществляется по особой циркадианной программе, при которой основным водителем биологического ритма является супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса [4]. Благодаря ему происходит адаптация внутреннего мира организма к изменяющимся условиям внешней среды.Факторы, которые влияют на ритмичность процессов, происходящих в живом организме, названы синхронизаторами. Наиболее важными синхронизаторами являются смена света и темноты, длительность дневного фото периода [5].

Световая информация воспринимается клетками ганглиев сетчатки, содержащими пигмент меланопсин. От сетчатки циркадианная информация по ретино-гипоталамическому тракту передается в СХЯ гипоталамуса [4],а далее в верхний шейный ганглий и потом в эпифиз. Нервные окончания верхнего шейного ганглия выделяют в ткань эпифиза норадреналин, который и инициирует в эпифизе синтез мелатонина.Ритм продукции мелатонина носит циркадный характер. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, поэтому максимальный уровень этого гормона в крови наблюдается в ночной период суток, а минимальный утром и днем [4]. Посредством поступающего в кровь мелатонина главный ритм водитель контролирует и синхронизирует ритмы всех периферических органов и тканей.

Секреция МТ подчинена ЦР, который зависит от освещённости [9, 11, 12, 13]. У взрослого человека за сутки образуется около 28,8 мкг МТ [13]. Его концентрация в крови ночью в 10-30 раз выше, чем днём, причём пик активности приходится на1-3 часа ночи [7, 13, 14]. Сразу после синтеза МТ секретируется в системную циркуляцию: он обнаруживается в моче, слюне, жидкостях репродуктивной системы, органах желудочно-кишечного тракта [11, 12, 13]. Транспортной формой МТ является сывороточный альбумин. После освобождения от связи с альбумином МТ связывается с рецепторами, активируя свои мембранные

(МТ1 и МТ2) и ядерные рецепторы (МТ3), найденные практически во всех органах МТ способен регулировать углеводный и жировой обмен, активность кальциевых каналов [13, 14,19], а также деятельность ССС [7, 11, 12], т.е. контролировать те функции, нарушение которых ведёт к развитиюдисметаболизма и ССЗ (К. Maenura, 2007; А.М. Jetten,2009) [10]. Наномолекулярные концентрации МТ запускают МТ1-рецепторы (мышечный слой коронарных артерий вазоконстрикция), а более высокий уровень МТ в крови включает вазодилатирующие МТ2-рецепторы(В. Guardiola-Lemaitre, 2005; V. Srinivasan, 2004) (мышечный слой и эндотелий аорты, коронарных артерий, миокарда) [9, 21]. Сигнальная цепь действия МТ характеризуется не только рецептор-, но и органоспецифичностью [13]. МТ может действовать и дистанционно (Ф.И. Комаров и соавт., 2005) [17]. За ночь из организма выводится40-70% образовавшегося за сутки гормона в виде конъюгатов4-окси-мелатонина с серной (7080%) или глюкуроновой (5%) кислотой [11].

В различных исследованиях, в т.ч. с применением препаратов МТ (в клинических: «Мелаксен» 3 мг (США) или <Циркадин>> 2 мг (Швейцария); в экспериментальных —порошок МТ во флаконах для приготовления раствора), было показано участие МТ в биоритмологической регуляции функций головного мозга, эндокринной, иммунной и сердечно-сосудистой систем [12]. МТ замедляет процессы старения, нормализует периодичность сна, температуру тела, уровень тревожности [7]. Имеются данные об антиоксидантных, иммуномодулирующих, стресспротективных свойствах гормона [7,9, 12, 13].По данным И.Ф. Беленичева и соавт. (2003), R.J. Reiter (2005),МТ стимулирует поглощение глюкозы тканями и депонирование гликогена [13, 9]. Имеются сведения об участии МТ в жировом обмене [14]. По данным литературы, МТ может снижать уровень холестерина. Sewerynek(2002) указывает на обратную корреляционную зависимость между уровнем холестерина и МТ [13]. Компенсаторное повышение МТ в ответ на гипергликемию и дислипидемию рассматривается в качестве раннего диагностического маркёра МС (метаболический синдром). У пациентов, имеющих снижение секреции МТ, риск развития МС достоверно выше, чем у не имеющих такового [10].

Опыт современной хронобиологии свидетельствует отом, что учёт параметров ЦР в клинике внутренних болезней имеет особое значение для понимания патогенети-ческих механизмов и принципов фармакотерапии ССЗ [8].Изменения функционального состояния ССС, определяемые по вариабельности суточного ритма и проявляющиеся преимущественно в усилении симпатических влияний, имеют чёткую корреляционную связь с циркадными показателями суточной продукции МТ [21]. С.И. Рапопорт и соавт. (2001) показали, что у больных ИБС продукция МТ ночью снижается, кроме того, особенно низкимуровень МТ становится во время приступа стенокардии[13, 14]. Акрофаза (момент, когда регистрируемый процесс достигает максимальных значений) стенокардии иострых форм ИБС чаще отмечается в начале дня и режеприходится на поздние полуденные или ранние ночныечасы. В работе F. Portaluppi (2007) показано, что циркадианные колебания вегетативного тонуса, ритмов сердцаопределяют периодический характер кардиальных аритмий [8]. В экспериментальной работе А. Dominguez-Rodriguezи соавт. (2010) показано вмешательство МТ в экспрессию часовых генов сердечной мышцы и сосудистойстенки и модулирование их ЦР [25].

В литературе представлены данные о вазопрессорных (при шоке) (Vondeputte, 2001) [8, 14] и вазодилататорных (А. Cagnacci, 1997; V. Srinivasan, 2005) эффектах МТ [8,13, 14]. Курсовой приём МТ стабилизировал показатели вегетативной регуляции ССС в виде сдвига в сторону парасимпатического отдела при контроле вариабельности сердечного ритма у пожилых пациентов [14]. По данным литературы, МТ ингибирует агрегацию тромбоцитов (M.I. Vacas и соавт., 1991); снижает частоту сердечных сокращений (E. Grossman и соавт., 2004); купирует болевой синдром (Э.Б. Арушанян, 2012); сокращает размеры ИМ (S.Kaneko и соавт., 2000; C. Lagneux и соавт., 2000;R. Salie и соавт., 2001); уменьшает частоту появления и тяжесть желудочковых аритмий (S. Kaneko и соавт., 2000; C. Lagneux и соавт., 2000; R. Salie и соавт., 2001; Y.M. Lee и соавт., 2002); снижает летальность при ССЗ (Y.M. Lee исоавт., 2002) [4, 5, 12, 13, 14, 21]. Продукция МТ снижена у пожилых [11, 13, 14, 21]; при ИБС (Р. Brugger, 1995;Marktl и соавт., 1997; A. Sakotnik и соавт., 1999; L. Girottiисоавт., 2002; A. Altun и соавт., 2002; С.И. Рапопорт и соавт., 2001), в большей степени у больных стенокардиейпокоя (Р. Brugger, 1995) [12, 13, 14], при Х-стенокардии(А. Altun и соавт., 2002), ИМ [24,25]; с декомпенсациейХСН (L. Girotti, 2003) и др. [13]. По данным М.Ф. Баллюзек и соавт. (2012), содержание МТ выше у лиц с МС в сочетании с ИБС; при этом получена достоверная положительная корреляция между уровнем МТ и наличием гипертрофии левого желудочка, ИБС, а также перенесённым в прошлом ИМ [18].

Данные о продукции МТ при острых формах ИБС противоречивы. С.АСендецкая (1978), изучая содержание МТ у больных ИМ, показала его увеличение при данной патологии, с наибольшим уровнем при длительном и выраженном болевом синдроме [11]. L. Girotti и соавт. (2000),Н.К. Малиновская и соавт. (2004) показали, что чем тяжелее форма ИБС, тем ниже уровень МТ [13]. И.Д. Рачицкий (1978) определял МТ у больных с ХСН и наблюдал, что его количество зависит от степени недостаточности. У пациентов с ангиографически подтверждённой коронарной болезнью, по данным P.I. Cowen и соавт. (1983) [12], Zhdanova и Wurtman (1997, 1998), уровень МТ снижался под влиянием в-адрено-блокаторов [13], и, напротив,А. Sakotnik и соавт. (1999) [12], как и большинство исследователей (Y.M. Lee и соавт., 2002; L. Girotti и соавт., 2002),показали, что в-адреноблокаторы не угнетают продукцию МТ [13, 14]. По данным других авторов, продукция МТ снижается при применении клонидина (A.J. Lewy,1984) [11], антагонистов кальция (A.C. Meyer, 1984; Lusardi и соавт., 2000) [11, 13, 14]. Показано дозозависимое (от 2 до 4 мг перед сном) потенцирующее влияние МТ на действие некоторых антигипертензивных (моксонидин, козаар, ацетен, капозид-50, эналаприл) и антиангинальных (моночинкве, атенолол, верапамил и др.) средствв составе комбинированного лечения у больных артериальной гипертензией [11] и ИБС (стабильная стенокардия напряжения II-III клинико-функционального класса, постинфарктный кардиосклероз с ХСН II-III функционального класса) [11, 12, 18]. В группе комплексного лечения улучшение клинической симптоматики проявлялось достоверным снижением количества ангинозных приступов и их продолжительности, уменьшениемпотребности в короткодействующих нитратах, увеличением толерантности к физической нагрузке и улучшением результатов теста с 4-минутной ходьбой. По данным эхокардиографии достоверно увеличивалась фракция выброса, было выявлено меньше участков нарушения локальной сократимости в виде гипокинезии, получено увеличение скорости раннего диастолического наполнения. По результатам холтеровского мониторирования установлено уменьшение количества эпизодов депрессии сегмента ST, а также их суммарной продолжительности и амплитуды; сокращение количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол [11, 12,18].

Заключение

Полученные данные дают основание говорить об участииМТ в патогенезе ССЗ. Биоритмологическая, антиоксидантная, вазодилатирующая,антиагрегантная, противоаритмическаяи гипногенная активность, атакже нетоксичность МТ делают его привлекательнымдля практического использования. Однако эффекты экзогенного МТ не всегда совпадают с ожидаемыми результатами. Дальнейшее изучение представленных фактовпозволит выработать практические рекомендации поиспользованию МТ в клинической практике у больныхССЗ, в том числе разными формами ИБС.

Список литературы

1. Анисимов, В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике / В.Н. Анисимов СПб.: "Система", 2007. -40c.
2. Арушанян Э.Б. Хронобиология депрессии: роль супрахиазматическихядер гипоталамуса и часовых генов // Журнал неврологии и психиатрии.2011. № 5. С. 94-103
3. Арушанян Э.Б. Современные представления о происхождении циркадианных колебаний деятельности сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии // Клиническая медицина. 2012. № 4. С. 11-17. Бакшеев В.И., Коломоец Н.М. Мелатонин в системе нейрогуморальной регуляции у человека. Часть I // Клиническая медицина. 2011. № 1.С. 4-10.
4. Государственный Комитет Республики Узбекистан по статистике, 2008г. “Здравоохранение в Узбекистане: факты и цифры”, 2008г.
5. Гриненко Т.Н., Баллюзек М.Ф., Кветная Т.В. Мелатонин как маркёр выра-женности структурнофункциональных изменений сердца и сосудовпри метаболическом синдроме // Клиническая медицина. 2012. № 2.С. 30-34
6. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Мелатонин как регулятор метаболических процессов // Клиническая медицина. 2012. № 10. С.27-30
7. .Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Garciia M.J. et al. Decreased nocturnal melatonin levels during acute myocardial infarction // J. Pineal Res. 2002. Vol. 33. Р. 248-252.
8. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez J.J. et al. Melatonin and circadian biology in human cardiovascular disease // J. Pineal Res. 2010. Vol. 49. P. 13-22.
9. Entrainment of the circadian system by nonphotic cues /M.N. Hasting [et al.] // Chronobiological Int. - 1998. - Vol. 14. - P.425-445
10. Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В., Щербань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: Медпрактика-М, 2005. 192 с.
11. Заславская Р.М., Лилица Г.В., Щербань Э.А. и др. Эффективность метабо-лической терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца.2-ое изд., доп. и перераб. Монография. М.: Медпрактика-М, 2010. 314с
12. Мелатонин в норме и патологии / Под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта, Н.К. Малиновской, В.Н. Анисимова. М.: Медпрактика-М, 2004.308 с.
13. Мелатонин: теория и практика / Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова. М.: Медпрактика-М, 2009. 100 с.
14. Научная библиотека диссертаций и авторефератов disser Cat http://www.dissercat.com/content/ibs-i-khobl- patofiziologicheskie-osobennosti-kliniki-i-lecheniya#ixzz4TgF4x5Yv
15. Photoreceptive net in the mammalian retina / I. Provencio [et al.] // - Nature. 2002. - Vol. 414 - P. 493.
16. Рапопорт С.И., Бреус Т.К. Мелатонин как один из важнейших факто ров воздействия слабых естественных электромагнитных полей на больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.Часть I // Клиническая медицина. 2011. № 3. С. 9-13
17. Рапопорт С.И., Бреус Т.К. Мелатонин как один из важнейших факторов воздействия слабых естественных электромагнитных полей на больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.Часть II // Клиническая медицина. 2011. № 4. С. 4-7.
18. 19.Хронибиология и хрономедицина: Руководство / Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г.
19. Хетагуровой. М.: Медицинское информационное агентство, 2012. 480