Причины и патогенез опухолей желудка: интегративный подход

Аннотация. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) онкологические заболевания (ОЗ) составляют одну из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире. За год происходит около 14 миллионов новых случаев заболевания и 8,2 миллиона случаев смерти, связанных с раком [1]. Зарегистрировано 723 000 случая смерти от рака желудка (РЖ) за год. ВОЗ выпустила План действий по борьбе против неинфекционных заболеваний на 2013-2030гг., который направлен на снижение до 25% случаев преждевременной смерти от рака. Некоторые добровольные цели имеют особую значимость для профилактики рака - например, цель по сокращению потребления табака на 30% за период 2014-2025 годов. Ожидается, что за ближайшие 20 лет число новых случаев заболевания возрастёт примерно на 70%. [1,2].

Ключевые слова: рак желудка, злокачественные новообразования, заболеваемость, структура смертности, пятилетняя выживаемость, Республика Казахстан.

Актуальность. Около одной трети случаев смерти от рака вызваны 5 основными факторами риска, которые связаны с поведением и питанием, такими как высокий индекс массы тела, недостаточное употребление в пищу фруктов и овощей, отсутствие физической активности, употребление табака и употребление алкоголя. Инфекции, вызывающие рак, такие как HBV/HCV, Helicobacter pylori и HPV, приводят к 20% случаев смерти от рака в странах с низким и средним уровнем дохода [2].

Более 60% новых случаев заболевания раком зарегистрированы в странах Африки, Азии, Центральной и Южной Америки. В этих регионах происходит 70% всех случаев смерти от рака [1]. По прогнозам ВОЗ, число случаев заболевания от рака будет продолжать расти от 14 миллионов до 22 миллионов в следующие десятилетия [3].

По мнению ВОЗ, производительность систем здравоохранения определяется количеством сохранённых (QALY) или потерянных лет жизни (DALY) вследствие преждевременной смертности и инвалидности [4,5]. В РК ежегодные потери лет жизни вследствие преждевременной смертности составляют более 100 лет на 1000 человек, а наибольшее глобальное бремя болезней приходится на ОЗ. [6].

В 2012 году утверждён Общенациональный план мероприятий по реализации Послания Главы государства народу Казахстана «Социально-экономическая модернизация - главный вектор развития Казахстана» [7]. Принята Программа развития онкологической помощи в Республике Казахстан (РК) на 2012-2016 годы, создан Национальный научный онкологический центр в г. Астана на базе Медицинского холдинга и внесено предложение по развитию системы здравоохранения с учётом внедрения механизмов солидарной ответственности граждан за своё здоровье [7,8].

Смертность от ОЗ в РК занимает второе место в структуре смертности (СС) населения. Ежегодно от рака умирает порядка 17000 человек, из которых 42% - лица трудоспособного возраста [8,9,10].

РЖ по мировым данным занимает второе место в СС от ОЗ, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям (ЗН) лёгкого: на долю РЖ приходится около 10-13% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией. [1,3,9,10,11]. В Республике Казахстан (РК) доля больных умерших от рака по 10 основным формам, определившим СС, составила 70,7% (71,4% за 2013г.) от общего числа умерших. Общая СС от ЗН населения РК за три года осталась прежней для первой четвёрки и РЖ в том числе, лишь в последующих локализациях несколько поменялось ранговое расположение.

Таким образом, определилась основная десятка общей СС от ЗН: 1-рак лёгкого, 2-рак желудка, 3- рак молочной железы, 4-рак пищевода, 5-рак поджелудочной железы, 6-рак прямой кишки, 7-рак ободочной кишки, 8-гемобластозы, 9-рак шейки матки,10-рак печени [11].

Тем не менее, РЖ представляет собой пример безусловного прогресса медицинской онкологии. Эпидемиологические исследования выявили основные факторы риска РЖ, в частности инфекцию Helicobacter pylori, и помогли сформулировать ряд рекомендаций, направленных на профилактику этого заболевания [2]. Разработка инструментальных методов ранней диагностики привела к улучшению определения этой патологии на ранних, хирургически излечимых стадиях. Кишечный муцин MUK2 играет важную роль в дифференцировке нормальных и патологически изменённых клеток желудка и экспрессируется в очагах кишечной метаплазии [12]. Сведения о молекулярном патогенезе РЖ позволяют вести направленный поиск новых подходов к лекарственному лечению РЖ. Экспрессия показателей апоптоза при РЖ связана с морфологическими особенностями опухоли, что может иметь прогностическое значение при прогнозировании течения заболевания. Однако данные, полученные различными авторами неоднозначны [12].

Рак желудка на сегодняшний день остается распространенным заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Большая часть пациентов погибает, несмотря на проводимые, порой агрессивные, лечебные мероприятия, включающие в себя радикальную хирургическую операцию и методы адъювантной терапии. Данный факт во многом объясняется тем, что большинство опухолей желудка диагностируется на поздних стадиях, когда выполнение оперативного вмешательства уже нецелесообразно или малоэффективно.

В этой связи особенно актуальными являются меры по первичной профилактике и ранней диагностике РЖ [13]. Поскольку не существует специфического способа профилактики развития заболевания, такого как, например, предупреждение развития колоректального рака путем удаления аденоматозных полипов, снижение смертности от РЖ может быть обусловлено в первую очередь мерами так называемой «незапланированной» профилактики [14]. Так, широкое внедрение холодильного оборудования приводит к снижению потребления химически консервированных продуктов и увеличению потребления свежих фруктов и овощей населением [15], а улучшение санитарных и жилищных условий, улучшение методов экспресс диагностики, а также широкое применение эрадикислотозависимых заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori [16]. Кроме того, сокращение курения табака (по крайней мере у мужчин) способствует снижению заболеваемости РЖ [17].

То есть, редукция модифицируемых факторов риска, таких как употребление в пищу продуктов с высоким содержанием соли и нитратов, низкий уровень потребления фруктов и овощей населением, курение сигарет, а также снижение инфицированности Helicobacter pylori, может быть нацелена на профилактику развития РЖ [18]. В частности, гастрит, ассоциированный с инфекцией Helicobacter pylori, считается преобладающим фактором риска развития РЖ. В этой связи эрадикация Helicobacter pylori, проводимая на уровне популяции или у лиц высокого риска развития РЖ, может послужить основным фактором снижения заболеваемости и распространенности РЖ [19]. Не менее эффективной мерой сокращения показателей заболеваемости и смертности от РЖ является выявление пациентов с предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка путем эндоскопического скрининга. Фиброгастроскопия позволяет с наиболее высокой точностью оценить состояние слизистой оболочки желудка, но, учитывая высокую стоимость данной процедуры, такой способ скрининга доступен и возможен лишь в популяциях высокого риска [20]. В этой связи показательным является пример организации подобного скрининга в Японии, где риск заболеть РЖ является наиболее высоким. В Японии была инициирована национальная программа по увеличению выживаемости с помощью ежегодного проведения скрининга, включающего в себя рентгеноскопию с использованием бария, а также фиброгастроскопию у работающего населения старше 40 лет. Именно с помощью массового скрининга около половины опухолей желудка в Японии настоящее время выявляются у «бессимптомных» лиц на ранней стадии, а уровень смертности от РЖ с начала 1970-х годов снизился более, чем в два раза [21].

В отличие от эндоскопического, серологический скрининг является более широко применимой альтернативой в интегративном подходе, но направленной в первую очередь на выявление именно факторов риска РЖ. Несколько исследований, в которые была включена когорта работающего населения

Японии, показали, что диагностика Helicobacter pylori и уровня пепсиногена в сывортке крови может применяться в качестве метода скрининга лиц с высоким риском развития РЖ [22, 23, 24].

Серологический скрининг основан на выявлении уровней пепсиногена I и пепсиногена II, сочетаемого с определением серологического уровня инфицированности Helicobacter pylori и уровня гастрина натощак. В диагностике хронического атрофического гастрита как предракового процесса метод оценки уровня пепсиногена I и II специфичен на 88-97 %, а его чувствительность составляет 69-70 %. Соответственно лицам с неблагоприятными результатами серологического обследования рекомендуется проведение фиброгастроскопии для достоверной оценки тяжести и распространенности предопухолевого процесса [25].

Хотя ценность программ популяционного скрининга РЖ остается спорной, в странах с высоким уровнем заболеваемости (Япония, Венесуэла, Чили) такие программы государственными органами здравоохранения все-таки предусмотрены [26]. В свою очередь, в странах с низким уровнем заболеваемости РЖ, таких, как США, данная стратегия является дорогостоящей и необоснованной. Таким образом, в популяциях с низким уровнем риска развития РЖ только население из группы риска - пожилые люди с хронической желудочной атрофией или пернициозной анемией, пациенты с полипами желудка в анамнезе и частичной резекцией желудка, семейным аденоматозным полипозом и некоторыми другими заболеваниями - может извлечь пользу из подобных скрининговых мероприятий [27]. По результатам проведенного исследования, в РК за период 2005-2014 годов наблюдается снижение заболеваемости РЖ (с 18,9 до 16,4 на 100 000 населения) и смертности от данного заболевания (с 15,0 до 11,8 на 100 000 населения), но обусловлено оно положительной динамикой эпидемиологической ситуации в определенной группе административно-территориальных единиц страны, в то время как в других регионах ситуация не обнаружила тенденции к улучшению. При этом регионы РК существенно различаются по эпидемиологическим показателям РЖ, причиной чего может являться гетерогенность регионов по уровню жизни населения, возможностям медицинской инфраструктуры и доступностью медицинской помощи населению. В целом по РК за период с 2005 по 2014 год отмечено снижение как заболеваемости РЖ, так и смертности от данного заболевания. Следует отметит, что если снижение заболеваемости и смертности в целом по РК наблюдалось начиная с 2006 года, то рост пятилетней выживаемости стал отмечаться только с 2012-го.

Объяснением того факта, что рост пятилетней выживаемости пациентов с РЖ наблюдался в период с 2012 по 2014 год, в то время как с 2005 по 2011-й отмечалось ее падение, может в определенной мере служить то, что данный показатель имеет лаг продолжительностью соответственно в пять лет, так как в отчетном году он рассчитывается на основании наблюдений за предшествующий пятилетний период.

То есть, вероятнее всего, рост пятилетней выживаемости за период с 2012 по 2014 год имел место в когорте пациентов, наблюдаемых за период, начинающийся за пять лет до отчетного года, т. е. в 20072009 годах.

Как и во всем мире, в Казахстане РЖ находится на четвертом месте после рака молочной железы, легкого и колоректального рака [28]. В отличие от РК, в расположенной рядом Российской Федерации (РФ) РЖ находится на шестом месте в структуре онкологической заболеваемости после рака кожи с меланомой (14,2 %), рака молочной железы (11,4 %), рака легкого (10,2 %), колоректального рака (6,6 %) и рака предстательной железы (6,6 %), составляя 6,4 %. Заболеваемость РЖ в РФ снизилась с 19,0 в 2005 году до 14,5 на 100 000 населения в 2015-м. При этом мужчины в РФ заболевают РЖ в 2,5 раза чаще, чем женщины [29]. Средний возраст умерших от РЖ в РФ в 2005 году составил 66,9 года, в то время как в 2015-м - 68,3 года. Смертность от РЖ в РФ снизилась с 16,5 в 2005 году до 11,3 на 100 000 населения в 2015-м [29], что сопоставимо с динамикой смертности от РЖ в РК.

Целью исследования являлась эпидемиологическая оценка показателей заболеваемости (инцидентности) при РЖ в мире и РК с изучением прогнозов онкологии.

Материалы и методы: Исследование причин и патогенеза РЖ проводилось в целом по

Казахстану. Данные для анализа были извлечены из официальных статистических источников. Оценка динамики изучаемых показателей проводилась путем определения трендов - восходящего (рост значений изучаемых эпидемиологических показателей) или нисходящего (снижение значений) [30, 28]. Для количественного анализа и оценки статистической значимости полученных трендов использовался метод однофакторной линейной регрессии [31]. Для каждого регрессионного коэффициента фиксировались значения достигнутого уровня статистической значимости.

Результаты: Детализация ситуации по административно-территориальным единицам РК

позволила выделить две области, в которых заболеваемость РЖ, смертность и выявление заболевания на ранней стадии не имеют тенденции к улучшению, - Акмолинскую и Северо-Казахстанскую. При этом за период 2005-2014 годов из 16 административно-территориальных единиц РК снижение заболеваемости РЖ наблюдается в пяти регионах, снижение смертности от РЖ - в девяти, рост выявляемости РЖ на ранних стадиях - в восьми. При этом не найдено связи между наличием тенденции благоприятного изменения эпидемиологических показателей РЖ и исходным уровнем данных показателей РЖ в регионе.

Таким образом, за период 2005-2014 годов эпидемиологическая ситуация с РЖ в Республике Казахстан имеет устойчивую тенденцию к улучшению, но при этом регионы страны существенно различаются как по исходным значениям эпидемиологических показателей, так и по наблюдаемым тенденциям их изменения. Одним из ключевых факторов, предположительно способствовавших снижению заболеваемости, смертности и улучшению ранней диагностики РЖ в стране, является внедрение Государственной программы развития здравоохранения Республики Казахстан «Саламатты Казахстан» на 2011-2015 годы.

Заключение: Рак желудка представляет собой пример безусловного прогресса медицинской

онкологии. Эпидемиологические исследования выявили основные факторы риска РЖ и позволили сформулировать ряд рекомендаций, направленных на снижение его заболеваемости. Разработка инструментальных методов ранней диагностики улучшила выявляемость этой патологии на ранних, хирургически излечимых стадиях.

В настоящее время проводятся активные предклинические и клинические испытания лекарственных препаратов, предназначенных для терапии РЖ. Диагностика и лечение РЖ в РК улучшились за счёт внедрения скрининговых программ согласно Приказа Министра здравоохранения РК от 16 марта 2011 года №145 и от 8 января 2013 года №8 «О внедрении скрининга на раннее выявление рака пищевода, рака желудка, рака печени и рака предстательной железы в пилотных регионах».

Пять институциональных реформ и сто конкретных шагов по их реализации в Плане Нации усилили устойчивость системы здравоохранения на основе солидарной ответственности государства, работодателей и граждан. Первичная помощь стала центральным звеном национального здравоохранения для предупреждения и ранней борьбы с заболеваниями. Особенность доступности и качества медицинских услуг в РК заключается в принципах корпоративного управления и внедрения передовых стандартов медицинского обслуживания.

Список литературы:

1. Stewart B.W., Wild C.P. World Cancer Report 2014 Online. The International Agency for Research on Cancer (IARC) Nonserial Puplication. WHO Media centre (e-mail: mediainquiries@who.int).
2. de Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. The Lancet Oncology 2012; 13: 607-615.
3. Информационный бюллетень Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) №297, февраль 2014г.
4. Muray C.J. Quantifying the burden of disease: the technical basis for disability-adjusted life years. Bull World Health Organ. 1994;72(3):429-45. / Global comparative assessments in the health sector.-Geneva-1994- P.3-19.
5. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Доклад о состоянии здравоохранения в мире 2000г. Системы здравоохранения: улучшение деятельности. 232с.
6. Искакова Б.С., Ким С.В. «Потери лет жизни вследствие преждевременной смертности», «Оценка онкологической службы Акмолинской области вследствие преждевременной смертности». Научнопрактический медицинский журнал «Клиническая медицина Казахстана» №3,4 (22,23) 2011, стр.93-95. Специальный выпуск ISSN 1812-2892. Материалы международного конгресса «Инновационные технологии и прогресс в медицине», посвящённого 20-летию Независимости Казахстана и 10-летию со дня основания АО «Национальный научный медицинский центр». Астана, 7-9 октября 2011г.
7. Указ президента Республики Казахстан от 30 января 2012 года №261 «О мерах по реализации Послания Главы Государства народу Казахстана от 27 января 2012года «Социально-экономическая модернизация - главный вектор развития Казахстана». Утверждён Указом Президента Республики Казахстан Н.Назарбаевым.
8. Программа развития онкологической помощи в Республике Казахстан на 2012-2016 годы. Утверждена и опубликована постановлением правительства РК от «29» марта 2012 года №366 за подписью Премьер-Министра Республики Казахстан К.Масимова
9. Арзыкулов Ж.А., Сейтказина Г.Ж, Игисинов С.И., Ажмагамбетова А.Е., Сейсенбаева Г.Т. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2009 год (статистические материалы). Алматы, 2010. (e-mail: cancer_registr@mail.ru).
10. Нургазиев К.Ш., Сейтказина Г.Ж, Байпеисов Д.М., Сейсенбаева Г.Т., Ажмагамбетова А.Е., Жылкайдарова А.Ж. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2012 год (статистические материалы). Алматы, 2013.
11. Нургазиев К.Ш., Байпеисов Д.М., Ауезова Э.Т., Жылкайдарова А.Ж., Сейсенбаева Г.Т. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2014 год (статистические материалы). Алматы, 2015.
12. Степанов И.В., Завьялова М.Б., Перельмутер В.М., Вторушин С.В., Чердынцева Н.В., Афанасьев С.Г. «Особенности экспрессии MUK2 и MUK5 при кишечном и диффузном типах рака желудка» , «Характеристика экспрессии показателей апоптоза при раке желудка кишечного и диффузного типов». VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ «Эпидемиология злокачественных новообразований», №338 и №339, стр.161-162. Астана, 5-7 сентября 2012г.
13. Den Hoed C. M., Kuipers E. J. Gastric cancer: how can we reduce the incidence of this disease? // Current Gastroenterology Reports. 2016. Vol. 18. P. 34.
14. Crew K. D., Neugut A. I. Epidemiology of gastric cancer // World Journal of Gastroenterology. 2006. Vol. 12 (3). P. 354-362.
15. Glade M. J. Food, nutrition, and the prevention of cancer: a global perspective. American Institute for Cancer Research/World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research, 1997 // Nutrition. 1999. Vol. 15 (6). P. 523-536.
16. International Agency for Research on Cancer Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes, Liver Flukes, and Helicobacter pylori. Lyon: International Agency for Research on Cancer. 1994. P. 177-240.
17. Tredaniel J., Boffetta P., Buiatti E., Saracci R., Hirsch A. Tobacco smoking and gastric cancer: review and meta-analysis. International Journal of Cancer. 1997, 72 (4), pp. 565-573.
18. Crew K. D., Neugut A. I. Epidemiology of gastric cancer. World Journal of Gastroenterology. 2006, 12 (3), pp. 354-362.
19. Den Hoed C. M., Kuipers E. J. Gastric cancer: how can we reduce the incidence of this disease? Current Gastroenterology Reports. 2016, 18, p. 34.
20. Hamashima C., Ogoshi K., Narisawa R., Kishi T., Kato T., Fujita K., Sano M., Tsukioka S. Impact of endoscopic screening on mortality reduction from gastric cancer. World Journal of Gastroenterology. 2015, 21 (8), pp. 2460-2466.
21. International Agency for Research on Cancer Unit of Descriptive Epidemiology: WHO cancer mortality databank. Cancer Mondial, 2001. Available at: http://www-dep.iarc.fr/ataava/globocan/who.htm (accessed 02.03.2017).
22. Ohata H., Kitauchi S., Yoshimura N. et al. Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer. International Journal of Cancer. 2004, 109 (1), pp. 138-143.
23. Yanaoka K., Oka M., Yoshimura N. et al. Risk of gastric cancer in asymptomatic, middle-aged Japanese subjects based on serum pepsinogen and Helicobacter pylori antibody levels. International Journal of Cancer. 2008, 123 (4), pp. 917-926.
24. Yoshida T., Kato J., Inoue I. et al. Cancer development based on chronic active gastritis and resulting gastric atrophy as assessed by serum levels of pepsinogen and Helicobacter pylori antibody titer. International Journal of Cancer. 2014, 134 (6), pp. 1445-1457.
25. Huang Y. K., Yu J. C., Kang W. M., Ma Z. Q., Ye X., Tian S. B., Yan C. Significance of serum pepsinogens as a biomarker for gastric cancer and atrophic gastritis screening: a systematic review and metaanalysis. PLoS One. 2015, 10 (11), pp. 654-660.
26. Leung W. K., Wu M. S., Kakugawa Y. et al. Screening for gastric cancer in Asia: current evidence and practice. The Lancet. Oncology. 2008, 9 (3), pp. 279-287.
27. Fock K. M., Talley N., Moayyedi P. et al. Asia-Pacific consensus guidelines on gastric cancer prevention. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2008, 23 (3), pp. 351-365.
28. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/Default.aspx (accessed 24.02.2017).
29. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с.
30. Glade M. J. Food, nutrition, and the prevention of cancer: a global perspective. American Institute for Cancer Research/World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research, 1997 // Nutrition. 1999. Vol. 15 (6). P. 523-536.
31. Hamashima C., Ogoshi K., Narisawa R., Kishi T., Kato T., Fujita K., Sano M., Tsukioka S. Impact of endoscopic screening on mortality reduction from gastric cancer // World Journal of Gastroenterology. 2015. Vol. 21 (8). P. 2460-2466.