Синтез и биологическая активность 4-(2-метоксифенил)-5-фенил- 1,2,4-триазол-3-тиона и его производных

Введение. Производные 4H-1,2,4-триазол-3-тиола - это известная группа биологически активных соединений [1,2]. Так, дляпроизводных этой гетероциклической структуры с различными заместителями характерны противовоспалительная [3,4], противовирусная [4], антимикробная [4] и другие виды фармакологической активности. Одним из перспективных направлений развития отмеченной тематики является синтез и исследованиесвойств производных 1,2,4- триазол-3-тиола с 2-метоксифенильным субституентом.

Цель исследования. Синтез 4-(2-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазол-3-тиола и его производных с целью установления показателей острой токсичностии противовоспалительной активности.

Материалы и методы. В качествеисходных веществ для синтеза 4-(2-метоксифенил)-5- фенил-1,2,4-триазол-3-тиола были использованыбутилбензоат и гидразин гидрат, из которых в среде этанола был получен соответствующий гидразид.

Полученный гидразид использован для реакции с 2-метоксифенил-изотиоцианатом, который был предварительно получен с применением карбон (IV) сульфида, аммиака и 2- метоксианилина. Синтезированный 2-бензоил-Н-(2-метоксифенил)гидразинкарботиоамид подвергался внутримолекулярной щелочной гетероциклизации с образованием целевого тиона.

Исследование физико-химических свойств полученных нами соединений проводили по методам, которые приведены в Государственной Фармакопее Украины. Температуру плавления определяли открытым капиллярным способом на приборе ПТП (М). Строение веществ подтверждено с помощью элементного анализа на приборе ElementarVarioL cube (CHNS), ИК- спектры (4000-400 см-1) были сняты на модуле ALPHA-T спектрометра Bruker ALPHA FT-HR. 1H ЯМР спектры соединений были записаны с помощью спектрометра «Mercury 400» (растворитель - ДМСОД6, внутренний стандарт - тетраметилсилан). Хромато-масс-спектральные исследования проводили на приборе Agilent 1100 Series LC/MSD System, способ ионизации - химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI).

Исследованиеостройтоксичности проводили по экспресс-методу В. Б. Прозоровского на белах нелинейныхкрысах.

Исследование противовоспалительной активности проводилось на экспериментальных моделях экссудативного асептического воспаления. Экссудативное асептическое воспаление вызвали у нелинейных белых крыс введением под апоневроз ладонной поверхности задних конечностей раствора формалина.

Регистрация отека осуществлялась объемным методом. Для сопоставления достоверности результатов во всех случаях для испытуемых соединений как эталоны сравнения использовали бутадион и индометацин. Исследуемые соединения вводились в дозе 1/10 от ЛД50. Препарат вводился однократно за 2 часа до инъекции флогогена. Контролем служили интактные животные и животные, которым за час до введения флогогена вводили в желудок бутадион в дозе 100 мг/кг и диклофенак натрия в дозе 10 мг/кг.Результаты исследований обрабатывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями с использованием среды для статистических вычислений.

Результаты и обсуждения.По результатам исследования острой токсичности было установлено, что ЛД50этогоклассахимическихсоединенийнаходится в пределах от 356 до 1800 мг/кг. По классификации К. К. Сидорова соответственноонипринадлежат к IV - V классамто- ксичности (малотоксичные и практически нетоксичные вещества).

Учитывая полученные результаты стоит отметить, что модифицирование по SH-группе оправдано поиском новых противовоспалительных агентов в ряду производных 4-(2- метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазол-3-тиона.

Выводы. По результатам изучения противовоспалительной активности обнаружены высокоактивные соединения с эффектом на уровне диклофенака натрия.

Списоклитературы

  1. Kumar S.S. Synthesis and biological applications of triazole derivatives - a review / S.S. Kumar, H.P. Kavitha // MiniReviewers in Organic Chemistry. - 2013. - Vol. 10. - P. 40-65.
  2. Design, synthesis and trypanocidal evaluation of novel 1,2,4-triazoles-3-thiones derived from natural piperine / T.N. Franklim, L. Freire-de-Lima, J. de Nazareth Sa Diniz et al. // Molecules. - 2013. - Vol. 18. - P. 6366-6382.
  3. 1,3,4-Oxadiazole/thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives of biphenyl-4-yloxy acetic acid: Synthesis and preliminary evaluation of biological properties / H. Kumar, S.A. Javed, S.A. Khan et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43. - P. 2688-2698.
  4. Synthesis of some novel heterocyclic compounds derived from diflunisalhydrazide as potential anti-infective and anti-inflammatory agents / S.G. Kucukguzel, I. Kucukguzel, E. Tatar et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 42. - P. 893-901.
Год: 2016
Город: Шымкент
Категория: Медицина