Применение субероиланилид гидроксамовой кислоты @аііа)для предотвращения ототоксичности аминогликозидов

Аминогликозиды являются одними из наиболее часто используемых антибиотиков во всем мире в лечении грамотрицательных бактериальных инфекций, несмотря на серьезные

побочные эффекты, такие как ототоксичность и нефротоксичность. Широкое применение аминогликозидов связано с их низкой стоимостью и высокой эффективностью.

В клинической практике назначение аминогликозидов в 10-20% случаев приводит к слуховым и вестибулярным нарушениям.

Согласно одной из теорий, гибель сенсорных клеток Кортиева органа провоцируется активацией гистондезацетилаз (HDAC1, HDAC3 и HDAC4), что снижает ацетилирование основных белков гистонов (H2A Ack5, Н2В Ack12, Н3 Ack9, и Н4 Ack8).(Puc. 1)

Цель:Найти способы предотвращения ототоксического действия аминогликозидов, используя данные научной литературы.

Материалы и методы: Мы провели поиск данных в Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, eLIBRARY. Критериями включения являлись научные данные с 2000 года.

Результаты: В отчете, опубликованном в CellDeathDiscovery, были приведены экспериментальные данные системного применения ингибитора HDAC и субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), которые показали эффективность прохождения через гемато-лабиринтный барьер и безопасность влияния на порог слуха у взрослых мышей .При системном лечении SAHA была зарегистрирована практически полная защита волосковых клеток внутреннего уха от острого ототоксического повреждения (канамицин + фуросемид). Интересно, что лечение SAHA коррелирует с ацетилированием RelA K310 и наличием RelA в ядре волосковых клеток, которые обычно отсутствуют при лечении аминогликозидами . Ацетилированный RelA K310 в ядрах волосковых клеток вызывает активацию NF-kB пути, приводящую к экспрессии генов провыживаемости, таких как Cflar (cFLIP) и Bcl2l1 (Bcl-XL). Согласно другим исследованиям, увеличивается экспрессия генов CDKN1A (p21) и Hspa1a (Hsp70) в организме мышей при использовании SAHA. В то же время экспрессия гена Bcl2l11 про-апоптоза (BIM) была значительно снижена. Так же по данным упомянутого исследования, ингибирование HDAC не способствует регенерации волосковых клеток у взрослых мышей. Предыдущие исследования (Ryu H et al., 2003) регенерации волосковых клеток in vivo обнаружили, что индукция эктопического фактора дифференцировки волосковых клеток Atoh1 в опорных клетках продолжается только в течение первой недели жизни и приводит к образованию волоскоподобных клеток. Однако индукция Atoh1 не может способствовать полному формированию волоскоподобных клеток у взрослых мышей. Полученные данные указывают на то, что специфические гены волосковых клеток в опорных клетках млекопитающих жестко регулируются менее динамическими эпигенетическими процессами, такими как метилирование гистонов и метилирование ДНК.

Выводы:

  1. Понимание механизмов ототоксичности помогли разработать новые способы защиты от гибели волосковых клеток.
  2. На сегодняшний день препарат субероиланилида гидроксамовой кислоты (SAHA) является FDA-одобренным препаратом.
  3. Применение SAHA в клинической практике для предотвращения ототоксического действия может быть следующим шагом на пути защиты органов слуха у людей

 

Список литературы

  1. Aminoglycoside-induced histone deacetylation and hair cell death in the mouse cochlea/ Fu-Quan Chen, Jochen Schacht, Su-Hua Sha/ J Neurochem. 2009 Mar; 108(5): 1226-1236.
  2. Preventing ototoxic hearing loss by inhibiting histone deacetylases/ Layman W S, Zuo J/ Cell Death Dis. 2015 Sep; 6(9): e1882.
  3. Cisplatin and Aminoglycoside Antibiotics: Hearing Loss and Its Prevention/ Jochen Schacht, Andra E. Talaska,Leonard P. Rybak/ Anat Rec (Hoboken). 2012 Nov; 295(11): 1837-1850.
  4. Ototoxicity: therapeutic opportunities. Rybak LP, Whitworth CA. Drug Discov Today. 2005 Oct 1; 10(19):1313-21.
  5. Does vitamin E prevent gentamicin-induced ototoxicity? Kharkheli E, Kevanishvili Z, Maglakelidze
  6. Davitashvili O, Schacht J. Georgian Med News. 2007 May; (146):14-7.
Год: 2016
Город: Шымкент
Категория: Медицина