Среди огромного числа биологически активных веществ (БАВ) особое место занимают азот- и серосодержащие гетероциклы. Они играют важную роль в процессах обмена живых организмов, входят в состав многих распространенных лекарственных веществ [1].
Работами кафедры фармацевтической химии медицинского университета показано, что конденсированные производные имидазола и триазола являются перспективными классами гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ (БАВ) [2]. В качестве объектов научных исследований применяются имидазол, бензимидазол, триазол, 3-метил- 1,3- диметиликсантины, отличающиеся промышленной доступностью, низкой стоимостью и неисчерпаемой возможностьюсинтеза на их основе различных производных.
Определены приоритетные направления поиска БАВ среди конденсированных производных имидазола и триазола: синтез и изучение антиагрегационных, противовоспалительных, гипоглике- миических, антиоксидантных, противомикробных, гемореологических, иммуномодулирующих, бронхолитических свойств производных имидазо[1,2-Ь]тиазола, тиазоло[3,2-а]бензимидазола, тиазоло [2,3 -f |ксантина имидазо [ 1,2-Ь]ксантина, тазоло [3,2-Ь]триазола.
Согласно исследованиям, тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов оказывают производные тиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола и тиазоло[3,2-а]бензимидазола, которые угнетают агрегацию тромбоцитов на 40-97%. Среди испытуемых образцов найдены соединения, которые превосходят действие трентала в 8 раз.
Исследуемые соединения из группы тиазоло[3,2-а|бензимидазола в дозе 1/50 ЛД50 на модели каррагенинового отека проявляют антиэкссудативную активность, сопоставимую с эталонным препаратом сравнения вольтареном.
Изучены гипогликемические свойства производных тиазоло[3,2-а|бензимидазола, которые по выраженности и по силе действия превосходят хлорпропамид.
Антиоксидантная активность тиазоло[3,2-а|бензимидазола исследовалась invitro на модели реакции окисления низких концентраций адреналина до адренохрома. Испытуемые соединения проявляли антиоксидантные свойства по отношению к контролю на 4-94,0%.
Изучена противомикробная активность методом «диффузии в агар» в отношении возбудителей C. albicans, E. coli, Vibriocholerae, В. antracoides, Schigellae spp., Cfreundii производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола и тиазоло|2.3Л|ксантина. для которых найденаминимальная подавляющая концентрация 0,62-12,5 мг/мл.
По результатам исследования гемореологических свойств для производных тиазоло[3,2- а|бензимидазолаусловный терапевтический индекс составляет 5,53, а для пентоксифиллина - 1,92.
Исследовано влияние производных тиазоло[3,2-а|бензимидазола на трансплантационный иммунитет. При введении испытуемых соединений в мышцу, в дозах, равных 1/10LD50,c 1-го по 7-й день ежедневно, зафиксировано существенное увеличение продолжительности жизни трансплантата.
На фоне сенсибилизации животных иммуногенной дозой 2,4-динитрофторбензола (ДНФБ), при внутрибрюшинном введении мышам производных соединенийтиазоло[3,2-а]бензимидазолав дозе 1/20LD50 со дня иммунизации по 4-й день, все изучаемые соединения подавляли развитие контактной гиперчувствительности к ДНФБ.
В эксперименте на модели адъювантного артрита, при ежедневном введении в дозе 1/10 от LD50,производныетиазоло[3,2-а]бензимидазола достоверно снижали тяжесть суставного синдрома на +22-й день (т.е. в день разгара болезни).
Изучено влияние синтезированных соединенийна антиинфекционную резистентность мышей, зараженных летальной дозой культуры синегнойной палочки, при введении соединений в интермиттирующем режиме на 7-, 4-, 1-й дни до инокуляции возбудителя, в дозе 1/10LD50 в мышцу. Установлено, что соединения достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей на 4,4 сутки (22%) по сравнению с контрольными животными.
Нами установлено, что производные тиазоло[3,2-а]бензимидазола и тиазоло[2,34]ксантина проявляют выраженную бронхолитическую активность, превышающуютаковую эуфиллина. Например, тиазоло[3,2-а|бензимидазолиевый катион дает 40% бронхолитический эффект в дозе 0,05 мг/кг, в то время как эуфиллин снижает прозериновый и (или) карбахолиновый бронхоспазмы в дозе 6 мг/кг на 34%.
Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о перспективности поиска среди конденсированных производных имидазола и триазола эффективных в биологическом плане веществ.
Список литературы
- 1. Граник В. Г. Лекарства. М.: Медицина - 2001. - 408 с.
- 2. Дианов В. М., Халиуллин Ф. А., Алехин Е. К. Синтез, свойства и биологическая активность имидазо- и тиазолоазолов. - Уфа - 2012. - 114 с.