Основные аспекты применения новых антикоагулянтных лекарственных препаратов

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной 31% смертельных случаев по всему миру [1]. К приобретенным неинфекционным ССЗ относятся: ишемическая болезнь сердца, болезнь сосудов головного мозга, болезнь периферических артерий, тромбоз глубоких вен и эмболия легких [1]. Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в мире составляет 1-2% [2, 3]. ФП ассоциируется с увеличением смертности, частоты инсульта и других тромбоэмболических осложнений, сердечной недостаточности, дисфункцией левого желудочка. Смертность у пациентов с рецидивирующей эмболией в 2 раза выше по сравнению с остальными пациентами (70,8% / 24,4%) причем, наличие ФП повышает вероятность рецидивного кардиоэмболического инсульта более чем в 4 раза [4, 5]. В клинической практике для профилактики инсульта при ФП успешно применяются антагонисты витамина К (АВК).

Золотым стандартом лечения широкого спектра ССЗ является АВК варфарин. Однако варфарин имеет узкий терапевтический коридор, что объясняется его потенциальным взаимодействием с различными изоформами фермента цитохрома P450, в особенности CYP2C9. Ежегодная частота кровотечений в группах пациентов, получающих варфарин, составляет 1,3%, среди них внутричерепных 0,3% [6]. Для корректировки дозы предложено Международное нормализованное отношение (МНО), а также показатель TTR (время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне) [7].

Недостатки варфарина привели к поискам альтернативных препаратов для антикоагулянтой профилактики тромбоэмболических осложнений. Так, в 2010 году управлением

FDA было зарегистрировано три новых оральных антикоагулянта (НОАК), относящиеся к ингибиторам IIa (дабигатран) и Xa (ривароксабан, апиксабан) факторов свертывания. В крупных рандомизированных исследованиях RE-COVER, RE-COVER II, EINSTEIN-DVT и -PE не было выявлено значительной разницы в эффективности препаратов, при этом НОАК по показателям эффективности и безопасности превосходили или были сравнимы с варфарином.

Тем не менее, корректировка доз НОАК важна в некоторых ситуациях: у пациентов с очень низким или высоким индексом массы тела, при нарушении функции почек, в случаях кровотечения [8-10]. К сожалению, методы корректировки дозы, применяемые для варфарина, не подходят для НОАК, так как они обладают меньшей чувствительностью и линейностью, что делает затруднительным определение точных концентраций лекарственного средства [11-15].

Апиксабан и ривароксабан являются субстратами CYP3A4 и P-гликопротеина. Дабигатрана этоксилат является пролекарством, гидролизуется эстеразами крови и переходит в активный метаболит - дабигатран. Дабигатран не метаболизируется системой цитохрома Р450, но также является субстратом Р-гликопротеина, который кодируется геном MDR1. Различные генотипы MDR1 ассоциируются с разной активностью Р-гликопротеина, что может оказывать влияние на фармакокинетические параметры НОАК.

Для достоверной оценки некоторых клинических параметров существует необходимость в выборе оптимальных методов лабораторного контроля. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и МНО обладают недостаточной чувствительностью и нелинейным откликом, поэтому ведется, активный поиск других методов лабораторной диагностики, в частности, рассматривается возможность определения полного протромбинового времени (для ингибиторов Xa фактора), активированного частичного тромбопластинового времени (для ингибитора IIa фактора) [16]. Однако данные показатели основаны на коагуляционных параметрах крови и поэтому являются косвенными. В сложных клинических ситуациях, таких как послеоперационное кровотечение, требуются методы направленные на прямое измерение концентраций лекарственных веществ в плазме крови человека. Что особенно актуально для НОАК, так как они обладают более предсказуемыми фармакокинетическими параметрами концентрация-время. Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) в настоящее время широко используется для проведения терапевтического лекарственного мониторинга лекарственных средств в плазме крови человека [17].

Таким образом, разработка и валидация методик количественного определения НОАК в плазме крови с помощью ВЭЖХ-МС/МС может повысить эффективность и безопасность применения данных препаратов в условиях клинической практики, так как данный метод позволяет непосредственно определять концентрацию лекарственных веществ в плазме крови, в отличие от других способов контроля антикоагулянтной терапии.

Список литературы

1. http://www.who. int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/
2. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001; 86: 516-21.
3. Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al. Prevalence of diagnosed a trial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: 2370-5.
4. Arboix A, GarcKa-Eroles L, Massons J, Oliveres M. Predictive clinical factors of in-hospital mortality in 231 consecutive patients with cardioembolic cerebral infarction. Cerebrovasc Dis 1998; 8: 8-13.
5. Arboix A, Аііу J. Cardioembolic Stroke: Clinical Features, Specific Cardiac Disorders and Prognosis. Curr Cardiol Rev 2010; 6: 150-61.
6. Atrial Fibrillation Investigators. Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation Study; Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Study; Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation Study; Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study; Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Study. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation (published correction appears in Arch Intern Med 1994; 154: 2254). Arch Intern Med 1994; 154: 1449-57.
7. Guidelines for the management of atrial fibrillation. ESC 2012.
8. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e44S-88S.
9. Huisman MV, Lip GY, Diener HC, Brueckmann M, van Ryn J, Clemens A. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107: 838-47.
10. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719-47.
11. Samama MM, Guinet C. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011; 49: 761-72.
12. Hawes EM, Deal AM, Funk-Adcock D, Gosselin R, Jeanneret C, Cook AM, Taylor JM, Whinna HC, Winkler AM, Moll S. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of dabigatran: a cross-sectional pharmacodynamic study based on peak and trough plasma levels. J Thromb Haemost 2013; 8: 1493-502.
13. Hapgood G, Butler J, Malan E, Chunilal S, Tran H. The effect of dabigatran on the activated partial thromboplastin time and thrombin time as determined by the Hemoclot thrombin inhibitor assay in patient plasma samples. Thromb Haemost 2013; 2: 308-15.
14. Barrett YC, Wang Z, Knabb RM. A novel prothrombin time assay for assessing the anticoagulant activity of oral factor Xa inhibitors. Clin Appl Thromb Hemost 2012; 5: 552-8.
15. Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, Dogn_e JM, Mullier F. Impact of dabigatran on routine and specific coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost 2013; 2: 283-94.
16. Mani H, Herth N, Kasper A. Point-of-care coagulation testing for assessment of the pharmacodynamic anticoagulant effect of direct oral anticoagulant. Ther Drug Monit 2014; 36 (5): 624-31.