На этапе фармацевтической разработки лекарственного препарата должен быть разработан производственный процесс. Результаты исследований по валидации технологического процесса или его оценке являются частью регистрационного досье [1].
Для успешного проведения валидационных работ необходимо установить конкретные характеристики, параметры и их диапазоны, при соблюдении которых технологический процесс является стабильным и воспроизводимым.
Цель исследования является определение параметров процесса получения массы для таблетирования, которые могут влиять на критические характеристики качества кандесартана цилексетила в готовом продукте.
Материалы и методы. Объектом исследований было взято лекарственное вещество кандесартана цилексетил производства фирмы «Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.Ltd.», Китай, качество которого соответствует требованиям DMF фирмы-производителя [2], а также технологический процесс получения массы для таблетирования, его критерии и параметры.
Результаты и обсуждение. Одной из важнейших составляющих валидации технологического процесса является валидация стадии получения массы для таблетирования. Нами определены критические параметры и характеристики для стадии получения массы для таблетирования лекарственного препарата на основе кандесартана цилексетила. При этом нами определены критические характеристики действующего вещества. Для этого исследованы кристаллографические, физико-химические и фармако-технологические свойства кандесартана цилексетила. Критическими характеристиками кандесартана, которые могут повлиять на качество лекарственного средства, являются: количественное содержание вещества в субстанции, растворимость в воде, размер частиц, насыпная плотность, текучесть, сопутствующие примеси.
Изучение физико-химических и технологических характеристик компонентов препарата показало, что при разработке технологии таблетированной формы критическими являются также однородность распределения кандесартана цилексетила в смеси вспомогательных веществ, фракционный состав массы для таблетирования и риск расслоения массы при таблетировании.
Использование метода прямого прессования оказалось затруднительным из-за физикотехнологических характеристик (объемных показателей) действующей субстанции, и не обеспечило приемлемых показателей качества как массы для таблетирования, так и полученных таблеток.
Для получения таблеток с заданными показателями качества, с использованием заявленной субстанции кандесартана цилексетила, устранения риска нарушения однородности содержания активного вещества, был выбран метод влажной грануляции, что позволило улучшить распределение кандесартана цилексетила в массе для таблетирования (за счет снижения влияния статического электричества и использования вспомогательных веществ, предназначенных для влажной грануляции с размерами частиц более близкими к активной субстанции); изменить объемные характеристики массы для таблетирования; снизить риск расслоения массы для таблетирования во время прессования.
Технологический процесс стадии получения массы для таблетирования состоит из следующих операций: приготовление увлажнителя, смешивание и увлажнение компонентов, влажная грануляция, сушка гранулята, сухая грануляция и опудривание гранулята.
Критическими параметрами технологического процесса стадии получения массы для таблетирования, установленные на этапе фармацевтической разработки, являются: вид увлажнителя, концентрация (5% кукурузный крахмальный клейстер), его расход на увлажнение. При приготовлении увлажнителя критическим параметром является также температура клейстеризации. На операции смешивание и увлажнение компонентов критическим параметром является порядок введения компонентов. Установлены параметры влажной грануляции: увлажненную массу гранулируют на универсальном грануляторе через сетку с размером отверстий (4,00±0,07) мм. Сушку гранулята осуществлять при температуре (50±5)°С до остаточного влагосодержания (2,0±0,5) %. Определен размер отверстий сетки для сухой грануляции - (1,00±0,07) мм и получаемый при этом фракционный состав массы для таблетирования. Установлена зависимость между фракционным составом массы для таблетирования и однородностью массы таблеток и однородностью содержания кандесартана цилексетила.
Выводы. На этой основе составлен план валидации стадии получения массы для таблетирования, который будет применен при валидации технологического процесса производства лекарственного препарата на основе кандесартана цилексетила.
Список литературы
- 1. Настанова 42-3.0:2011. - Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8) / М. Ляпунов, О. Безугла, Ю. Підпружников та ін. - Киів, МОЗ Украіни, 2011. - 42 с.
- 2. Active substance master file (ASMF/EDMF) for Candesartan cilexetil. - Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co. Ltd., 2009. - 3 vol.