Широкая распространенность среди лиц трудоспособного возраста, а также высокие показатели летальности и инвалидизации выдвигают черепно-мозговую травму (ЧМТ) в ряд важнейших медикосоциальных проблем современного общества. Согласно данным ВОЗ, ежегодно в мире около 10 млн. человек получают травмы головного мозга или черепа различной степени тяжести, при этом в общей структуре инвалидности последствия ЧМТ составляют 25-30%. В последние годы ситуация осложняется большим числом пострадавших в современных вооруженных конфликтах, которые нуждаются в лечении и реабилитации вследствие перенесенных травм головы. Это актуализирует поиск новых эффективных биологически активных веществ психо- и нейротропного действия с целью внедрения в медицинскую практику современных препаратов для коррекции нарушений, вызванных ЧМТ.
На кафедре медицинской химии Национального фармацевтического университета изучается 2-метил- 3-фениламинометилхинолин-4-он (атристамин) как перспективный антидепрессант с антиамнестическими свойствами. При углубленном изучении спектра фармакологического действия данного вещества были выявлены виды активности (антигипоксическая, актопротекторная и др.), которые могут свидетельствовать в пользу церебропротекторных свойств атристамина при повреждениях головного мозга различной этиологии. Принимая во внимание высокую частоту возникновения депрессивных расстройств в восстановительном периоде ЧМТ, внедрение препаратов, которые возможно применять с первых часов после получения травмы как с целью нейропротекции, так и для профилактики развития посттравматической депрессии, может способствовать повышению эффективности фармакотерапии последствий ЧМТ.
Целью данного исследования являлось изучение церебропротекторных свойств атристамина в условиях экспериментальной черепно-мозговой травмы у крыс, используя поведенческие методики.
Материалы и методы. Исследование было проведено на белых крысах на базе Центральной научноисследовательской лаборатории Национального фармацевтического университета.
ЧМТ воспроизводили путем нанесения грузом механической травмы на теменно-затылочную область свода черепа крыс под легким эфирным наркозом. В качестве препарата сравнения был выбран пирацетам. Животные были рандомизированы в четыре экспериментальные группы: интактную группу, группу контрольной патологии, группу атристамина и группу пирацетама. Атристамин (100 мг/кг) и пирацетам (400 мг/кг) вводили животным внутрижелудочно за 30 минут до индукции ЧМТ и один раз в сутки в течение последующих двух дней.
Для комплексной оценки церебропротекторного влияния атристамина на функции ЦНС у животных после ЧМТ был выбран ряд поведенческих методик. Локомоторная активность, ориентировочноисследовательские функции и эмоциональный реакции животных изучались в тесте «открытое поле», тревожность - в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт», уровень депрессивности - в «плавательном тесте Порсолта», состояние мышечного тонуса и координация движений - в тесте «удерживание на вертикальной сетке», когнитивные функции - в тесте «экстраполяционное избавление», физическая выносливость - в тесте «плавание с нагрузкой». Показатели поведенческих методик регистрировали дважды - до индукции экспериментальной ЧМТ для выявления исходного уровня и после перенесенной травмы. Для оценки неврологического дефицита у животных на вторые и третьи сутки после ЧМТ использовали шкалу McGraw.
Результаты и обсуждение. У большинства животных группы контрольной патологии после индукции ЧМТ отмечались те или иные характерные проявления неврологического дефицита: вялость, замедленность движений, тремор, односторонний или двусторонний полуптоз, слабость конечностей. Введение атристамина значительно ослабляло выраженность неврологического дефицита практически до уровня интактного контроля, что при конвертации в соответствующие баллы по шкале McGraw позволяет говорить о достоверных различиях с группой нелеченных животных. На третьи сутки у животных группы атристамина признаки неврологического дефицита отсутствовали. Пирацетам также ослаблял проявления последствий ЧМТ, однако по выраженности своего воздействия уступал эффекту испытуемого вещества.
В тесте «открытое поле» в группе контрольной патологии после ЧМТ наблюдалось характерное снижение показателей локомоторной активности, ориентировочно-исследовательских функций и эмоциональных реакций. В группе атристамина все показатели были на уровне интактного контроля - сумма всех видов активности была в 1,8 раза (p<0,05) больше, чем в группе контрольной патологии, и в 3,1 раза (p<0,01) больше по сравнению с группой пирацетама, который в данном тесте вызывал резкое снижение всех показателей.
Характерными были изменения показателей животных в тесте «удерживание на вертикальной сетке» после ЧМТ: в группе контрольной патологии только 1 животное из 7 (14%)смогло удерживаться на сетчатом экране всё время наблюдения (3 минуты), тогда как в группе атристамина таких было 6 из 7 (86%), а группе пирацетама - 3 из 6 (50%). Эти результаты полностью коррелируют со степенью выраженности неврологического дефицита в данных группах животных.
Особого внимания заслуживают результаты «плавательного теста Порсолта». У интактных животных общее время иммобильности по сравнению с исходным показателем увеличилось на 40,3%, что можно объяснить эффектом привыкания и воздействием эфирного наркоза. В группах контрольной патологии и пирацетама данный показатель достоверно увеличился на 95% (p<0,01) и 85% (p<0,01) соответственно, что свидетельствует о повышении депрессивности крыс вследствие перенесенной ЧМТ. У животных, которым вводили атристамин, среднее время «пассивного плавания» после травмы осталось на уровне исходного показателя. При анализе межгрупповых различий было показано, что атристамин достоверно снижал уровень депрессивности животных в 1,5 раза (p<0,05) относительно интактной группы и в 1,8 раза (p<0,01) в сравнении с нелеченными животными, что подтверждает выраженное антидепрессивное действие атристамина как у здоровых, так и у травмированных крыс.
В тестах «приподнятый крестообразный лабиринт», «плавание с нагрузкой» и «экстраполяционное избавление» изменения показателей животных в группе атристамина имели аналогичные с группой интактного контроля тенденции.
Выводы.
- Сравнение исходных показателей животных группы контрольной патологии с экспериментальными данными, которые были получены после индукции ЧМТ, выявило ряд характерных изменений показателей поведенческих тестов. Наиболее отчетливо последствия травмы наблюдались в тестах «открытое поле», «удерживание на вертикальной сетке» и «плавательном тесте Порсолта», что полностью согласуется с выраженностью неврологического дефицита, который оценивали с использованием шкалы McGraw.
- Применение атристамина в дозе 100 мг/кг с целью коррекции нарушений, вызванных ЧМТ, значительно улучшает показатели животных в поведенческих тестах, практически нивелируя последствия перенесенной травмы, что свидетельствует о церебропротекторных эффектах исследуемого вещества в условиях данной модельной патологии.
- Особого внимания заслуживают результаты изучения влияния атристамина на уровень депрессивности животных в «плавательном тесте Порсолта», где испытуемый антидепрессант подтвердил свою эффективность в условиях модельной патологии, при этом достоверно уменьшая время «пассивного плавания» даже относительно интактных крыс.
- Результаты исследования показали, что церебропротекторное влияние атристамина в условиях экспериментальной ЧМТ имеет более выраженный и комплексный характер по сравнению с референспрепаратом пирацетамом.