Оценка результатов комбинированного лечения местно распространенного рака желудка: роль периоперативной химиотерапии

Аннотация

Проблема изучения злокачественных опухолей, несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия, продолжает оставаться в центре внимания ученых всего мира в связи с постоянным ростом заболеваемости. Лекарственная терапия опухолей в последние годы претерпела существенные изменения и в настоящее время стоит в одном ряду с хирургическим и лучевым методами лечения.

Ключевые слова: рак желудка, эпидемиология рака желудка, периоперативная химиотерапия, скрининговая программа, регрессия опухоли.

Рак желудка (РЖ) остается одним из пяти наиболее распространённых злокачественных новообразований (ЗН) во всём мире [1]. Исторически РЖ был главной причиной летальных исходов от ЗН на планете до 1980-х годов, когда рак лёгкого (РЛ) опередил эту позицию [2,3]. Повсеместная заболеваемость РЖ стремительно уменьшилась за последние несколько десятилетий [4,5,6,7,8]. Есть интересная гипотеза, что популяризация электрических рефрижераторов послужила переломным моментом для снижения заболеваемости РЖ [9,10]. РЖ - это вторая причина смертности населения от ЗН. Самая высокая заболеваемость РЖ отмечена в Азии, Латинской Америке и странах Карибского бассейна, самый низкий уровень - Африка и Северная Америка [11]. Ежегодно на планете регистрируется около 952000 новых случаев (7%) заболевания [11]. Глобально из 8,2 случаев смерти от РЖ умерло 723000 человек за один год [12].

В Республике Казахстан (РК) в 2014 году выявлено 2804 новых случаев заболевания РЖ. В последнее время в РК от ЗН ежегодно в среднем умирает около 16241 человек, в том числе около 2044 человек (12,6%) от РЖ. В ранговой табели РЖ стабильно является второй причиной смерти от ЗН после РЛ. [13]. Больной мужчина, умерший от РЖ, не доживает в сравнении с популяционными наблюдениями в среднем 12,2 года, женщина - 15 лет [14].

Одной из основных причин неудовлетворительных результатов лечения и плохих прогнозов является поздняя диагностика заболевания и несовершенство имеющихся методов терапии [15]. В настоящее время удельный вес больных РЖ, выявленных в 1-2 стадии, не превышает 34,2%, а в 4 стадии - 22,7%. Таким образом, более 43% больных выявляется в 3 стадии опухолевого процесса, когда применение только одного локального метода воздействия оказывается недостаточным. [13]. Послеоперационная полихимиотерапия не привела к улучшению отдаленных результатов лечения, поэтому в последний период времени отмечен особый интерес к периоперативная химиотерапии (ПХ) РЖ [16].

В настоящее время проводятся активные предклинические и клинические испытания лекарственных препаратов, предназначенных для терапии РЖ. Диагностика и лечение РЖ в РК улучшились за счёт внедрения скрининговых программ согласно Приказа Министра здравоохранения РК от 16 марта 2011 года №145 и Приказа Министра здравоохранения РК от от 8 января 2013 года №8 «О внедрении скрининга на раннее выявление рака пищевода, рака желудка, рака печени и рака предстательной железы в пилотных регионах» [17,18]. Пять институциональных реформ и сто конкретных шагов по их реализации в Плане Нации усилили устойчивость системы здравоохранения на основе солидарной ответственности государства, работодателей и граждан [19].

Основанием для проведения системной ПХ являются несколько неоспоримых моментов. Первый заключается в том, что основное большинство вновь выявленных больных РЖ - это пациенты в распространенной стадии опухоли (T>2- инвазия опухолевой стенки и наличие N+ лимфатических узлов). В данной ситуации весьма проблематична надежда на выполнение радикальной резекции. Кроме того, несомненным является факт, что при позитивных N+ крайне высок риск возникновения в ранние сроки отдаленных метастазов после операции.

Цель исследования: оценка непосредственных результатов эффективности периоперативной химиотерапии рака желудка.

Материалы и методы: Проведено исследование эффективности лечения местнораспространенных форм рака желудка. Проведено 62 больным комбинированное лечение - ПХ + операция. ПХ проведена по схеме: доцетаксел - 75 мг/м² 1 день + 5-фторурацил 500 мг/м² 2- 5-ый дни + кальция фолинат 50 мг/м² также 2-5-ый дни.

Результаты исследования и обсуждение. Проведена оценка результатов эффективности ПХ РЖ. ПХ проведена 62 больным по схеме: доцетаксел - 75 мг/м² 1 день + 5-фторурацил 500 мг/м² 2- 5-ый дни + кальция фолинат 50 мг/м² также 2-5-ый дни. Проведена оценка результатов объективных и субъективных показателей на ПХ. Улучшение субъективного состояния наблюдалось, как правило, на 4-5 сутки от начала лечения. Этот эффект объясняется тем, что 5-фторурацил обладает противоопухолевым и противовоспалительным действием. Таким образом, после назначения фторурацила значительно купировалось сопутствующие паратуморозное воспаление. Приведены данные об изменениях в частоте клинических симптомов (КС) заболевания, наступившие после проведения ПХ. (таб.1).

Таблица 1 - Изменение клинических проявлений заболевания.

Оценка объективного и субъективного эффектов проводилась в одни сроки при каждом повторном поступлении пациента на очередной этап лечения. Анализ проведенного исследования показал, что у 31 пациента (50%), перенесших ПХ, имелись признаки регрессии опухоли. В 3 (4,8 ± 0,22%) случаях отмечена полная регрессия опухоли. В 13 (20,9 ± 0,41%) случаев отмечена стабилизация процесса. (таб.2).

Таблица 2- Эффективность ПТ.

Отмечен ряд осложнений, вызванных токсическим действием химиопрепаратов на организм больного. В зависимости от сроков возникновения осложнений токсического характера, мы выделили непосредственные и ближайшие осложнения. Непосредственные осложнения возникали в момент инфузии препарата, а ближайшие - в процессе курса лечения. Проведенный анализ показывает, что у всех больных выявлена аллопеция, связанная с токсическим действием доцетаксела и антиметаболита 5 -фторурацила (таб.3).

Таблица 3.- Анализ побочных эффектов при ПХ больных РЖ (n=62).

Из непосредственных обратимых осложнений, имевших место в момент проведения химиотерапии, тошнота и рвота отмечена в равной степени у 10 больных (16,1%) больных. В конце курса ПХ энтерит легкой степени выявлен у 6 (9,7%) больных. Лейкопения наблюдалась у 12 пациентов, причем II степени - у 4 больных. Данной категории пациентов на фоне проводимой дезинтоксикации проводилась коррекция колониестимулирующим препаратом (филграстим). Отмены схем химиотерапии не было. В 3 -х случаях гепатодистрофии, подтвержденных ультразвуковым исследованием, проводилась коррекция гепатопротекторами. В целом, достаточно низкие показатели токсичности на систему кроветворения мы связываем с тем, что проводился подбор больных, при котором пациенты с осложненными формами РЖ (тяжелая анемия, лейкопения, декомпенсированный стеноз привратника) не включались в исследование. При клинических проявлениях энтерита химиотерапия прекращалась и в течение 2-3 суток проводилась дезинтоксикационная терапия. Обратимые осложнения, возникшие при проведении предоперационной химиотерапии, носили временный характер, купировались перерывом в лечении на 1-2 дня и не требовали отмены схем лечения.

Вывод. Таким образом, проведение ПХ приводит к полной или частичной регрессии опухолевого процесса. Отмечены выраженные объективные и субъективные положительные эффекты ПТ, заключающиеся в улучшении общего состояния и уменьшения КС. Не отмечено высокой токсичности, потребовавшей отмены лечения. Данная схема показала свою относительную безопасность в терапии рака, что в итоге представило собой пример безусловного прогресса медицинской онкологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69.
2. Parkin DM. Epidemiology of cancer: global patterns and trends. Toxicol Lett 1998; 102-103:227.
3. Pisani P, Parkin DM, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from eighteen major cancers in 1985. Implications for prevention and projections of future burden. Int J Cancer 1993; 55:891.
4. HAENSZEL W. Variation in incidence of and mortality from stomach cancer, with particular reference to the United States. J Natl Cancer Inst 1958; 21:213.
5. Mufioz N, Asvall J. Time trends of intestinal and diffuse types of gastric cancer in Norway. Int J Cancer 1971; 8:144
6. Hirayama T. Epidemiology of cancer of the stomach with special reference to its recent decrease in Japan. Cancer Res 1975; 35:3460.
7. Cancer incidence in five continents. Waterhouse J, Muir C, Correa P, et al (Eds), Vol III, IARC Scientific Publication no.15, International Agency for Research on Cancer, Lyon 1976.
8. Zhu AL, Sonnenberg A. Is gastric cancer again rising? J Clin Gastroenterol 2012; 46:804.
9. Coggon D, Barker DJ, Cole RB, Nelson M. Stomach cancer and food storage. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1178.
10. La Vecchia C, Negri E, D'Avanzo B, Franceschi S. Electric refrigerator use and gastric cancer risk. Br J Cancer 1990; 62:136.
11. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.1, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2014. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 16/01/2015.
12. World Cancer Report 2014
13. Нургазиев К.Ш., Байпеисов Д.М., Ауезова Э.Т., Жылкайдарова А.Ж., Сейсенбаева Г.Т. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2014 год (статистические материалы). Стр. 117133; 94-107. Алматы, 2015.
14. Арзыкулов Ж.А., Сейтказина Г.Д., Игисинов С.И., Махатаева А.Ж., Сейсенбаева Г.Т. Показатели онкологической службы Республики Казахстан в 2007 году (статистические материалы) // Алматы, 2008.- С. 52.
15. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка: предоперационное обследование и актуальные аспекты стадирования // Практическая онкология 2001.- № 3(7).- С.9-24.
16. Kelsen D., Karpeh M., Schwartz G., et al. Neoadjuvant therapy of high-risk gastric cancer: a phase II trial of preoperative FAMTH and postoperative intraperitoneal fluorouracil-cisplatin plus intravenous fluorouracil // J. Clin. Oncol. 1996; 14:1818.
17. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 16 марта 2011 года №145 О внесении изменений в приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 10 ноября 2009 года № 685 «Об утверждении Правил проведения профилактических медицинских осмотров целевых групп населения».
18. Приказ Министра здравоохранения РК от от 8 января 2013 года №8 «О внедрении скрининга на раннее выявление рака пищевода, рака желудка, рака печени и рака предстательной железы в пилотных регионах».
19. The 100 concrete steps set out by President Nursultan Nazarbayev to implement the five institutional reforms (20 May 2015) - See more at: http://www.kazakhembus.com/content/100-concrete-s.