В статье приводится описание современных методов лечения системных васкулитов. Основная цель фармакотерапии СВ направлена на подавление иммунопатологических реакций, лежащих в основе заболевания. Актуальны направления по усовершенствованию существующих и разработке новых методик терапии СВ.
Ключевые слова: системные васкулиты, патогенетическая терапия, цитостатики, глюкокортикостероиды.
Системные васкулиты (СВ) - это группа иммуновоспалительных заболеваний, в основе патогенеза которых лежит иммуноопосредованное воспаление стенок кровеносных сосудов с развитием ишемических изменений в органах и тканях, кровоснабжаемых соответствующими сосудами [1]. По литературным данным, наиболее перспективным направлением в лечении васкулитов считается этиотропная терапия. Однако вследствие ограничения назначения специфических этиотропных препаратов из-за недостатка конкретных данных об этиологии основных форм СВ большая роль отводится патогенетической терапии [2]. На сегодняшний день в ходе экспериментальных и клинических исследований доказана патогенетическая роль антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) в развитии гранулематозного воспаления [3]. Вследствие этого основная цель фармакотерапии СВ направлена на подавление иммунопатологических реакций, лежащих в основе заболевания. Патогенетическую терапию подразделяют на три этапа: индукция ремиссии, поддержание ремиссии, лечение рецидивов. Достижение ремиссии достигается иммуносупрессивной терапией кортикостероидами и иммунодепрессантами с учетом вида и тяжести течения заболевания.
Существует несколько схем назначения ГКС при СВ: монотерапия, альтеринирующий прием, комбинация этих препаратов с другими лекарственными средствами и пульс-терапия, которая подразумевает быстрое, в течение 30-60 минут, внутривенное введение больших доз ГКС (около 1 г) один раз в день на протяжении трех суток. При системных васкулитах применяется как «классическая», при которой доза препарата в среднем составляет 10-15 мг на 1 кг веса больного в день, так и комбинированная методика пульс-терапии, согласно которой к 6-метилпреднизолону добавляется циклофосфан в первый или второй день, из расчета 10-15 мг/кг веса больного (максимально 1000 мг). Как указывают Е. Л. Насонов и А. А. Баранов в ряде своих трудов, патогенетическим обоснованием эффективности циклофосфана при васкулитах является тот факт, что этот препарат, в отличие от 6-метилпреднизолона, в большей степени ингибирует иммунные реакции Th2-, чем Thl-типа [1,4]. Кроме того, по данным P. A. Bacon, комбинированная пульс-терапия обоснована при состояниях стероидорезистентности.
Как неоднократно отмечают авторы, медикаментозная терапия СВ, в частности, геморрагического васкулита, должна быть направлена на подавление аутоиммунной активности, укрепление сосудистой стенки, нормализацию свертываемости крови, предотвращение склеивания эритроцитов [5]. Зачастую имеет место плохая переносимость пациентами глюкокортикоидной и цитостатической терапии из-за своих побочных эффектов. В связи с этим, в литературе описаны перспективные подходы лечения тяжелых и рецидивирующих форм геморрагического васкулита стволовыми клетками, с учетом способности последних укреплять иммунитет и замещать собой поврежденные клетки сосудов [6]. Кроме того, описана практика терапии быстропрогрессирующих форм геморрагического васкулита с использованием свежезамороженной плазмы в сочетании с пульс- терапией [7,8]. Также, в литературных источниках имеются данные по применению внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней в лечении АNCA-ассоциированного СВ на основе результатов крупного мультицентрового, проспективного, двойного слепого, плацебоконтролируемого исследования в Великобритании. Другие авторы указывают на высокий иммуносупрессивный эффект флударабина в терапии СВ посредством деплеции Т- и В-лимфоцитов и ингибирования цитокин-индуцированной активации STAT1 в лимфоцитах, а также цитостатическое действие и на плазматические клетки [9,10]. В течение последних лет на основании результатов международных рандомизированных клинических исследований [11,12] выявлены новые возможности терапии СВ. Так, в 2013 г. в России и странах Европейского Союза были официально разрешено применение моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) в дозе 2000 мг каждые 6 мес при гранулематозе с полиангиитом Вегенера и микроскопическом полиангиите у больных с рефрактерным течением или наличием противопоказаний для использования циклофосфамида.
В настоящее время фармакотерапия СВ ведется в соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR) [13,14]. Согласно рекомендациям, разработаны различные комбинации применения глюкокортикостероидов, цитостатиков, плазмафереза, противовирусных препаратов и др. в зависимости от степени тяжести процесса и калибра пораженных сосудов. Кроме того, учтены уровни доказательности и сила рекомендации каждого варианта лечения. Разработанные экпертами EULAR рекомендации полезны для врачей различного профиля для правильного ведения пациентов с СВ.
Таким образом, на данный момент вопросы рациональной фармакотерапии СВ остаются актуальными в перспективе доработки существующих методов и разработки новых препаратов для индукции ремисии, тактики лечения при различных нозологических формах, профилактики осложнений и отдаленного прогноза заболеваний.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Насонов, Е.Л. Ревматология: клинические рекомендации / Е.Л. Насонов. - М. : ГЭОТАР- Медиа, 2011. - 752 с.
- Hewins P., Tervaert J.W., Savage C.O. et al. Is Wegener's granulomatosis an autoimmune disease? Curr Opin Rheumatol 2000;12:3-10.
- Kallenberg C. Renal manifestations / C. Kallenberg, J. Tervaert //Vasculitis / Ed. by G.V. Ball, S.L. Bridges Jr. — Oxford; New York: Oxford University Press, 2002. — Р. 139-149.
- Баранов А. А. Системные васкулиты // В кн.: Ревматология: Нац. руководство / Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 528-572.
- Прохоров, Е. В. Современная характеристика клеточного и гуморального иммунитета и их роль в диагностике и прогнозировании геморрагического васкулита / Е. В. Прохоров Л.П. Жовниченко, Т.П. Борисова - Киев. - 2005. - С. 76-78
- Стефани, А.В. Современные принципы лечения гемморагического васкулита /А.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. - М.: Медицина, 2007. - 383 с.
- Маянский, А. Н. Плазмаферез: проблемы и перспективы / А.Н. Маянский // Вестник РАМН. - 2007. - С. 52-55.
- Чудилова, Г.А. Гемодинамические и метаболические механизмы прогрессирования геморрагического васкулита / Г.А. Чудилова. - Краснодар. - 2007. - 201 с.
- Frank D.A., Mahajan S., Ritz J. Fludarabine-induced immunosuppression is associated with inhibition of STAT1 signaling. Nat Med 1999;5:444-7
- Meng H., Yang C., Ni W. et al. Antitumor activity of fludarabine against human multiple myeloma in vitro and in vivo. Eur J Haematol 2007;79:486-93
- Jones R, Cohen Tervaert J, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl JMed. 2010;363(3):211-20.
- Stone J, Merkel P, Spiera R, et al.; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010;363(3):221-32.
- Mukhtyar C., Guilevin L., Cid M.C.et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;3:310-7.
- Mukhtyar C., Guilevin L., Cid M.C. et al. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;3:318-23