Аннотация
Взаимодействием 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами натрия синтезированы 3-алкокситиетан-1,1-диоксиды Н-214, Н-199/1 и Н-17. Изучена антидепрессивная активность полученных соединений. Найдено вещество с лабораторным шифром Н-199/1, проявляющее выраженные антидепрессивные свойства.
Ключевые слова: антидепрессивная активность, тиетан-1,1-диоксиды
Депрессивные расстройства относят к числу наиболее распространенных заболеваний в мире. Статистика показывает, что ежегодно по этой причине приблизительно 150 миллионов человек теряют трудоспособность. На сессии ВОЗ было доложено, что депрессия уже занимает первое место в мире среди причин неявки на работу. При сохранении такой динамики распространения заболевания к 2020 году депрессия станет причиной серьезных проблем в экономике развитых и развивающихся стран.
Одним из способов лечения депрессивных расстройств является фармакотерапия. Однако применение антидепрессантов сопровождается развитием ряда нежелательных реакций, которые могут ухудшать качество жизни больного. Поэтому поиск новых препаратов, обладающих высокой эффективностью и безопасностью, является актуальным.
На кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (зав. кафедрой профессор Ф.А. Халиуллин) проводятся систематические исследования по синтезу новых гетероциклических соединений, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы. Фармакологическая активность ряда синтезированных соединений, относящихся к производным тиетан-1,1-диоксида, была изучена на кафедре фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (зав. кафедрой профессор Е.К. Алехин). В ходе испытаний были найдены вещества, обладающие выраженной антидепрессивной активностью [1]. В продолжение исследований нами были синтезированы аналоги активных соединений и изучены их антидепрессивные свойства.
Материалы и методы. Объекты исследования - 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды (Н-214, Н- 199/1 и Н-17) - были синтезированы нами по известным методикам [2]. Индивидуальность соединений определяли методом тонкослойной хроматографии. ИК-спектры веществ записаны на приборе Инфралюм ФТ-02 в таблетках с калия бромидом. Антидепрессивную активность определяли в тестах: «подвешивания за хвост» (TST) [3] и «принудительного плавания» (FST) в модификации Щетинина Е.В. [4] на мышах-самцах массой 22-24г. Для TST и FST регистрировали длительность иммобилизации (ДИМ), в FST дополнительно определяли продолжительность активного и пассивного плавания, количество выскакиваний и индекс депрессивности (ИД). Ход эксперимента записывали на видеокамеру, затем анализировали с помощью программы «Braintest». В тесте «открытое поле» (ОП) изучали ориентировочно-исследовательскую (ОИА), двигательную активность и эмоциональную тревожность (ЭТ), а так же паттерны «перемещение», «обнюхивание», «вертикальная стойка», «груминг», «движение на месте», «норка», «стойка с упором», «сидит». Вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг и в дозе, эквимолярной 10 мг/кг амитриптилина, за 30 мин до теста. В качестве препарата сравнения использовали амитриптилин в дозе 10 мг/кг.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы “Statistica8.0” (“StatSoft”, USA). Для сравнения выборок применяли Н-критерий Краскела-Уоллиса, критерий множественного сравнения, U-критерий Манна-Уитни (р<0,05).
Результаты и обсуждение. Нами были синтезированы производные тиетан-1,1-диоксида Н- 214, Н-199/1 и Н-17 взаимодействием 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с алкоголятами натрия при нагревании (схема 1).
Далее соединения были изучены в тестах TST, FST и ОП. Н-199/1 (2мг/кг) достоверно (р=0,011) увеличивал ДИМ на 74%, уменьшал ИД на 40% (р=0,012). Н-214 (2мг/кг) увеличивал ДИМ TST (на 20%, p= 0,042) и FST (на 46%, p=0,297). Н-17(2 мг/кг) увеличивал ДИМ FST на 48% (p= 0,179) и незначительно уменьшал продолжительность пассивного плавания на 22% (p=0,165). В дозах, эквимолярных амитриптилину, Н-199/1, Н-214, Н-17 значимо не изменяли показатели FST и TST.
Для выявления возможного седативного/психостимулирующего эффекта соединения были изучены в тесте ОП. Н-214 в обеих дозах достоверно снизил ЭТ (2мг/кг: на 58%, р=0,0104; 5,4 мг/кг; на 60%, р=0,028), но не повлиял на ОИА. Количество паттерна «стойка с упором» достоверно снизилось на 72% (р=0,0104). Н-17(2мг/кг) значимо снизил ЭТ (на 45%, р=0,0104) и ОИА(на 30%, р=0,0104), паттерны «обнюхивание» (на 30%, р=0,0148), «стойка с упором»(на 78%, р=0,0379), увеличив при этом «груминг» (на 65%, р=0,0382). Н-17 (5,2мг/кг) достоверно уменьшил ОИА (на 20%, р=0,0207) и «обнюхивание»(на 27%, р=0,0499), не повлияв на ЭТ. Н-199/1 (4,8мг\кг) не изменил ЭТ, ОИА. В дозе 2 мг/кг Н-199/1 незначительно снизил ЭТ (на 40%, р=0,1949), не повлияв на ОИА, при этом достоверно уменьшил значение паттерна «стойка с упором» (на 82%, р=0,0148).
Выводы. Найдено соединение с лабораторным шифром Н-199/1, проявляющее антидепрессивные свойства при его однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам. Установлено, что вещества Н-214, Н-199/1 и Н-17 снижают уровень эмоциональной тревожности, а для Н-17 характерно психоседативное действие. Таким образом, поиск новых веществ в ряду тиетан-1,1- диоксидов, обладающих психотропной активностью, является перспективным.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Изучение антидепрессивной активности и профиля безопасности новых производных тиетан- 1,1-диоксида / О.А. Иванова, И.Л. Никитина, Р.А. Габидуллин, [и др.] // Сибирский медицинский журнал. -Томск. -2011.-Т.26 №1.-С.127-131.
- Клен, Е.Э. 3,5-Дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол - новый реагент для синтеза 3- замещенных тиетан-1,1-диоксидов / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Н.Н. Макарова // Журнал органической химии. - 2008. - Т. 44. - №11. - С. 1729 - 1731
- The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry [et al.] // Psychopharmacology (Berl). - 1985. - Vol. 85, № 3. - P. 367-370.
- Щетинин, Е.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния / Е.В. Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян // Журнал высшей нервной деятельности. - 1989. - Т. 39, № 5. - С. 958 - 964.