Количественые соотношения «структура - противовоспалительная активность» в ряду 6-1 інтіч)-\-(н)-феі іилаіітраііиловых кислот на основе констант ионизации

Введение. Внимание ученых давно привлекают нитропроизводные антраниловой кислоты (3- нитро-, 3,5-динитро-, 5-нитро-М-^)-фенилантраниловые кислоты). Для ряда соединений проведены исследования зависимости биологической активности от физико-химических параметров и установлена их взаимосвязь. Это может дать возможную подсказку к выбору кандидатов для дальнейшего исследования и тем самым способствовать сокращению материальных, временных и трудовых затрат. Поэтому представляет интерес проведение подобных исследований для неизученных в этом плане 6-нитро-М-^)-фенилантраниловых кислот (6-нитро-М-^)-ФАК). Исходя из этого, мы поставили себе цель - установление эмпирических корреляций информативного дескриптора - экспериментально определенной константы ионизации (рКа), с уровнем экспериментально определенной противовоспалительной активности (ПВА), что позволит прогнозировать степень выраженности ПВА в этом ряду соединений.

Материалы и методы. ПВА 6-нитро-М-^)-ФАК (I а-и) общей формулы I экспериментально определяли по методике карагенинового отека, как референс-препарат выбран натрия диклофенак. рКа 6-нитро-Ц-^)-ФАК (I а-и) определяли в смешанном растворителе диоксан-вода (60 об. % диоксана) при t 250С методом потенциометрического титрования. Общая тестовая выборка объектов исследования (9 экспериментально определенных рКа, и ПВА в %) представлены в табл. 1.

Нами был проведен регрессионный анализ с использованием компьютерной программы BUILD QSAR.

Построение модели, связывающих ПВА и рКа, осуществляли с использованием метода Генетического Алгоритма методом Множественной Линейной Регрессии (MLR). В качестве зависимой переменной использовали ПВА в % (Y1), а независимой переменной - рКа (X1).

Результаты и обсуждение. Полученную модель анализировали по величине коэффициента Фишера (F) (свидетельствует о значимости регрессии) и статистической значимости (р) методом скользящего контроля "leave-one-out". Скользящий контроль осуществляли путем удаления одного или нескольких соединений из начального набора молекул, построения модели для уменьшенной выборки и предсказания для полученной модели свойств удаленных показателей. Основа для оценки модели - сумма квадратов ошибок предсказания PRESS (Predictive Error Sum of Square). Прогнозирующая способность модели определялась методом кросс-валидации (LOO) и по величине коэффициента кросс-валидации (Q2), который рассчитывался на основе суммы квадратов ошибки прогнозирования (SpreSS). В результате проведенных исследований получена однопараметрическая корреляционная модель 1 (рис.1).

151

Статистические параметры модели:

n=9; r=0,804; F=12,759; p < 0,0091; s=5,149, где

n - размер тестовой выборки;

r - коэффициент корреляции;

F - коэффициент Фишера;

p - статистическая значимость;

s - стандартная погрешность.

Валидация модели осуществлялась как с помощью тестовой выборки (внешняя), так и перекрестная (внутренняя). Внутренняя перекрестная валидация проводилась методами leave-one-out и leave-many-out (25%). Рассчитанные и экспериментальные значения Y для тестовой выборки представлены на графике (рис.2) (диагональ на графике представляет собой функцию y = x). Как видно из графика, для тестового набора структур наблюдаются близкие значения расчетных и экспериментальных величин.

Результаты сравнения экспериментальных и прогнозируемых величин для ПВА тренировочной выборки представлены в табл. 2.

Соединение

ПВА

экспериментальная

ПВА рассчитанная

Разница между ПВА экспер. и ПВА рассч.

Погрешность, %

I а

20,800

19,801

0,999

0,194

I б

12,200

15,579

3,379

0,656

I в

6,400

14,735

8,335

1,619

I г

20,500

14,313

6,187

1,202

I д

18,300

10,935

7,365

1,430

I е

9,400

10,513

1,113

0,216

I ж

7,400

10,091

2,691

0,523

I з

26,400

26,978

0,578

0,112

I и

28,100

26,555

1,545

0,300

Таблица 2 - Экспериментальные и прогнозируемые величины противовоспалительной активности тренировочной выборки

Согласно приведенных данных (рис.1,2) можно сделать вывод, что степень выраженности ПВА возрастает с уменьшением значения pKa.

Выводы. Таким образом, полученную корреляционную модель можно использовать для предсказания степени выраженности противовоспалительной активности новых, ещё не синтезированных структур в ряду 6-нитро-М-Щ)-фенилантраниловых кислот.

Год: 2015
Город: Шымкент
Категория: Медицина