Некоторые особенности реакций замещенных циклогексанов

РЕЗЮМЕ

Реакция циклогексилирования (алкилирования производными циклогексана соединений, содержащих активную метиленовую компоненту) лежит в основе построения многих биологически активных веществ. Особенностью реакции циклогексилирования является то, что это С-алкилирование, в котором и нуклеофил (СН-кислота) и электрофил (замещенный циклогексан) представляют собой вторичные алкилы, в связи с этим приходится учитывать их особенности конформационной подвижности и распределения электронной плотности.

Ключевые слова: монозамещенные циклогексаны, циклогексилирование, цигерол, конформационный анализ.

Введение: Введение в молекулу циклогексильного радикала лежит в основе построения многих биологически активных веществ (БАВ). В основе получения этих структур зачастую лежит реакция циклогексилирования, т.е. алкилирование производными циклогексана соединений, содержащих активную метиленовую компоненту [1]. К данному типу соединений относятся производные малоновой, циануксусной кислот и т.д.

Материалы и методы: Примерами таких БАВ могут служить следующие препараты: противоожоговый препарат Цигерол, снотворный и седативный препарат Циклобарбитал, м-, н- холинолитик Тригексифенидил, м- холинолитик, миотропный спазмолитик Оксибутинин и т.д.

Особенностью реакции циклогексилирования является то, что это С-алкилирование, в котором и нуклеофил (СН-кислота) и электрофил (замещенный циклогексан) представляют собой вторичные алкилы, в связи с этим приходится учитывать их особенности конформационной подвижности и распределения электронной плотности.

В литературе можно найти сравнительно немного публикаций, относящихся к этому классу процессов, несмотря на их важность.

Результаты и обсуждение: Рассмотрим подробно реакцию циклогексилирования на примере получения циклогексилмалонового эфира (ЦГМЭ), промежуточного продукта в синтезе субстанции Цигерол.

Химическая схема данного превращения представлена на рисунке1, где X - Cl в случае циклогексилхлорида (ЦГХ); Br в случае циклогексилбромида (ЦГБ); OSO2Ph в случае циклогексилтозилата (ЦГТ).

COOC2H5 COOCiH5

Il / \ / \ I

CH Na+ + X < J> *- < ) CH +-NaX

COOC2H5 А ' ' COOC2H5

В таблице 1 представлены результаты «прямого» алкилирования диэтилового эфира малоновой кислоты (МЭ).

Таблица 1- Результаты «прямого» алкилирования диэтилового эфира малоновой кислоты (МЭ)

Алкилирующ ий реагент

Условия реакции

Продолжитель ность экспозиции, ч

Выход, %

ЦГБ

t=75-80°C, этанол

60

51,13

ЦГХ

t=75-80°C,этанол

60

3,18

ЦГТ

t=75-80°C, этанол

60

36,84

При переходе к биполярному растворителю диметилформамиду (ДМФА) наблюдаем следующие результаты (таблица 2):

Алкилирующий реагент

Температура, °С

Продолжительность экспозиции, ч

Выхо д, %

ЦГБ

60

60

11,13

ЦГБ

70

60

11,80

ЦГТ

60

60

8,16

Таблица 2 - Результаты перехода к биполярному растворителю диметилформамиду (ДМФА)

Результаты применения межфазного катализа (МФК) [2] по Макоше (50 % раствор гидроксида натрия, катализатор - тетраэтилбензиламмония бромид (ТЭБАХ)) и по Брендстрёму (б/в поташ, тетрабутиламмония бромид (ТБАБ)) [3] представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Использованы следующие катализаторы межфазного переноса: ТЭБАХ;

ТБАБ; трифенилтетразолия хлорид (ТФТХ); цетилтриэтиламмония бромид (ЦТЭАБ)

Метод

Условия

Катализ атор

ыход

В

по Макоше

6 ч при 18°С, 30 ч при 80°С, без

растворителя

5

ТЭБАХ

%

10 %

~

по Макоше

24 ч при 80°С, без растворителя

5

ТЭБАХ

%

10 %

~

по

Брендстрёму

6 ч при 18°С, толуол

5

ТБАБ

%

5 %

~

по

Брендстрёму

6 ч при 18°С, толуол

5

ТБАБ

%

2 %

~

по

Брендстрёму

24 ч при 18°С, без растворителя

5

ТБАБ

%

5 %

~

по Макоше

24 ч при 60°С, ацетонитрил

5

ТЭБАХ

%

10 %

~

по Макоше

24 ч при 60°С, ацетон

5

ТФТХ

%

20 %

~

по Макоше

24 ч при 60°С, ацетон

5 ЦТЭАБ

%

15 %

~

В качестве алкилирующего агента в данном методе был использован ЦГБ как наиболее перспективный.

Были использованы следующие катализаторы межфазного переноса: ТЭБАХ; ТБАБ; трифенилтетразолия хлорид (ТФТХ); цетилтриэтиламмония бромид (ЦТЭАБ) [4].

Как видно из представленных выше данных выход продукта алкилирования довольно низкий независимо от метода и условий проведения реакции. Это связано именно с особенностями алкилирования вторичного алкила вторичным алкилом.

Для начала необходимо отметить особенности пространственной структуры циклогексана. Из литературных источников известно, что циклогексан существует в виде двух свободных конформеров: кресло и твист-форма. Потенциальный барьер, разделяющий конформации кресла и ванны, равен « 45 кДж/моль.

Для монозамещенного циклогексана возможны два разных кресловидных конформера: в одном заместитель находится в аксиальном положении, во втором - в экваториальном. Практически для всех случаев преобладает конформер с экваториальным заместителем [5].

Так, для основных алкилирующих агентов (ЦГХ, ЦГБ, ЦГТ) также преимущественен экваториальный конформер, разность энергий молекул с аксиальным и экваториальным положением заместителя A G° составляет соответственно 1,7; 1,7; 2,1 кДж/моль.

В реакциях замещения для экваториального конформера характерно затруднение атаки нуклеофила аксиальными атомами водорода. Для аксиальной уходящей группы направление атаки параллельно аксиальным атомам водорода, а, следовательно, и замещение протекает с большей скоростью.

Выводы: С-алкилирование более чувствительно к влиянию стерических эффектов и в алкилирующем агенте, и в еноляте, что объясняется нахождением атома углерода в тетраэдрической sp3-конфигурации в противоположность планарной конфигурации, возникающей при О- алкилировании.

Аксиальные атомы водорода монозамещенных производных циклогексана затрудняют атаку нуклеофила в реакциях С-алкилирования.

Из вышеизложенного следует, что в случае необходимости алкилирования монозамещен- ными соединениями циклогексана целесообразнее использовать реакцию циклогексилиденирова- ния, заключающуюся в конденсации циклогексанона с соединениями, содержащими активную метиленовую компоненту, с последующим восстановлением двойной связи.

Литература

  1. Органикум. Практикум по органической химии/ пер. с нем. В.М. Потапова и С.В. Пономарева. В двух томах - М.: Мир, 1979.
  2. Островский В.А. Межфазный катализ органических реакций. - М.: ХИМИЯ, 2000.
  3. Brandstrom , U. Junggren, Tetrahedron Lett., 1972. - 473 c.
  4. Демлов Э., Демлов З., Межфазный катализ/ пер. с англ.- М.: Мир, 1987. - 485 с.
      1. F.R. Jensen, C.H. Bushweller, J. Am. Chem. Soc., 91, 344 (1969)
Год: 2015
Город: Шымкент
Категория: Медицина