РЕЗЮМЕ
Взаимодействием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинас алкилгалогени-дамисинтезирова- ны1-замещенные 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины, на основе которыхреакцией нуклеофильного замещения с тиогликолевой кислотой, аминами получены соответствующие 8-замещен- ные 1-алкил-3-метилксантины, содержащие тиетановый цикл. Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тонкослойной хроматографией, данными элементного анализа и ИК, ЯМР 1Н-спектроскопии. Выявлено, что синтезированные соедине-ния проявляют высокую антиагрегационную активность.
Ключевые слова: ксантины, тиетаны, антиагрегационная активность.
Введение. Воздействуя на различные функции организма, теофиллин и другие алкалоиды пуринового ряда ингибируют агрегацию тромбоцитов. Введение в положение 1 молекулы теобромина 5-оксогексильного заместителя привело к усилению антиагрегационного действия и созданию лекарственного препарата пентоксифиллина, который ис-пользуется в клинике как вазодилатирующее средство, улучшающее микроциркуляцию, реологические свойства крови и оказывающее антиагрегационное и дезагрегационное действие в отношении тромбоцитов. Целью настоящей работы является синтез новых8-замещенных 1-алкил-3-метилксантинов, содержащие в положении 7 тиетановый цикл, и исследование их антиагрегационной активности.
Материалы и методы. ИК спектры соединений в таблетках с бромидом калия сняты на приборе “Инфралюм ФТ-02”. Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе “Bruker АМ-300” с рабочей частотой 300 МГц, в качестве растворителя использован дейтерированные хлороформ, диметилсульфоксид, в качестве внутреннего стандарта - сигналы растворителей. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуаль- ость синтезированных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках “Silufol” в системе хлороформ - этанол (объемное соотношение 1:3) или в системе н-бутанол - уксусная кислота - вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявляли парами йода во влажной камере.
Результаты и обсуждение. Первоначально алкилировали исходный 8-бром-3-метил-7- (тиетанил-3)ксантинпо 1-му положению. Полученные 1-замещенные тиетансодержащие 8- бромксантины при взаимодействии с тиогликолевой кислотой образуют2-[1-алкил-3-метил-7-
(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусные кислоты. Их реакция с различными аминами и щелочами приводит к водорастворимым солям, удобным для проведения биологических испытаний.
При кипячении синтезированных кислотв этаноле в присутствии концентриро-ванной серной кислоты образуются этиловые эфиры 2-[1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8- тио]уксусных кислот, нагревание которых с гидразингидратом приводит к гидразидам 2-[1-алкил- 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот.
Взаимодействием 1-замещенных тиетансодержащих 8-бромксантинов с аминами различного строения синтезированы 8-аминозамещенные 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины.
Индивидуальность и строение синтезированных соединений подтверждены тон-кослойной хроматографией, данными элементного анализа и ИК, ЯМР 1Н-спектроскопии.
Например, нуклеофильное замещение атома брома подтверждается наличием в спектрах ЯМР 1Н синтезированных соединений сигналов соответствующих аминов и остатка тиогликолевой кислоты.Спектры ЯМР 1Н содержат характерные сигналы про-тонов тиетанового цикла в виде двух “ложных” триплетов, соответствующих двум S(CH)2 группам, и мультиплета, соответствующего 7-СН группе.В спектры имеются также сигналы протонов 1-алкильных заместителей и синглет метильной группы ксан-тина.
При проведении скрининга биологической активности, установлено, что 8-замещенные1- алкил-3-метилксантины, содержащие в положении 7 тиетановый цикл,проявляют антиагрегационную активность. Среди них обнаружены вещества, превосходящие по активности препарат сравнения пентоксифиллин.
Выводы:
1. Взаимодействием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина с алкилгалогенидами синтезированы 1-замещенные 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины, на основе кото-рых реакцией нуклеофильного замещения с тиогликолевой кислотой, аминами получе-ны 8- замещенные 1-алкил-3-метилксантины, содержащие тиетановый цикл.
2. При проведении биологических испытаний среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие высокой антиагрегационной активностью.