Поиск новых потенциальных биомаркеров при болезни Альцгеймера

Аннотация

В статье приведен анализ роли эпигенетических модификаций и адипонектина в развитии болезни Альцгеймера. Также рассмотрена роль степени метилирования генов адипонектина в качестве потенциального биомаркера болезни Альцгеймера.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, метилирование ДНК, адипонектин.

Деменция является одной из причин инвалидности среди пожилых людей во всем мире. Существует много форм, или причин, деменции. Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой возрастной деменции; цереброваскулярная дисфункция является второй лидирующей причиной когнитивных расстройств у пожилых людей. Распространённость болезни в мире растет в связи увеличением продолжительности жизни населения. Даже в развитых странах, где данное заболевание изучается в течение более 100 лет, существует ряд нерешенных проблем, связанных с неясной этиологией заболевания и невозможностью ранней постановки диагноза. В Казахстане ситуация с распространенностью данного заболевания является неясной в связи с отсутствием диагностирования БА уже имеющимися методами диагностики. Кроме того, к сожалению, наиболее точный диагноз о наличии болезни можно поставить только после смерти больного. Поэтому поиск информативных биомаркеров, которые позволят проводить раннюю диагностику и различение разных форм деменции является весьма актульным. В этой связи необходимы исследования возрастной деменции и поиск новых факторов риска и биомаркеров для диагностики данной патологии.[1]

Возрастные деменции могут развиваться у пожилых людей в связи с различными факторами, начиная от образа жизни, уровня стресса, генетических факторов, хронических заболеваний (например, сердечно-сосудистые заболевания, диабет), а также связанными со старением физиологическим изменениям в организме человека. Тем не менее, прогнозирование, ранняя диагностика и дифференциальная диагностика разных форм деменции до сих пор является сложной проблемой. Поэтому, исследование генетических факторов, биомаркеров, связанных с возрастной деменции, которые могут способствовать точной и ранней диагностике, является весьма актуальным. [1]

Лишь небольшую долю случаев возрастной деменции можно объяснить аутосомнодоминантным наследованием, и все данные случаи относят к так называемой ранней форме заболевания [2, 3]. Принято считать, что в большинстве случаев болезни Альцгеймера (БА) относится к спорадической форме и имеет неменделевский тип наследования [2, 3]. Данный вид заболевания называют поздней болезнью Альцгеймера. В настоящее время накопленный объем информации относительно БА, полученный с использованием клеточных культур, экспериментов на животных и эпидемиологических исследований, свидетельствует о наличии эпигенетического компонента, вовлеченного в этиологию БА. Так, в ряде исследований было продемонстрировано наличие эпигенетических изменений у пациентов с БА, таких как ацетилирование гистонов, метилирование ДНК, дифференциальное распределение содержания специфических микро РНК [4-7].

По сравнению с генетическими причинами, эпигенетические факторы, вероятно, лучше объясняют наблюдаемые при БА аномалии, в контексте эпигенетических модификаций, приобретаемых в процессе эмбрионального и постнатального периодов развития. Однако, имеющиеся данные еще разрозненны и неполны, и для понимания этиологии БА требуется более подробная информация об ассоциации БА с эпигенетическими изменениями.

Метилирование ДНК, наиболее изученный эпигенетический процесс, является общим эпигенетическим механизмом, используемым для регуляции активности генов [8]. Однако потенциальная роль эпигенетических факторов, связанных с метилированием ДНК, в развитии болезни Альцгеймера является недостаточно изученной [9, 10]. В настоящее время документально подтверждено, что пациенты с БА имеют аномальные уровни содержания фолиевой кислоты, витамина В12 и гомоцистеина в организме, что свидетельствует о нарушении регуляции в цикле S- аденозилметиониндекарбоксилазы, донора метильных групп, необходимых для метилирования ДНК [6, 11]. в 2008 году Wang и соавторы выявили наличие эпигенетического дрейфа и индивидуальные особенности метилирования в 12 локусах, связанных с предрасположенностью к развитию БА. Кроме того, они выявили эпигенетический дрейф в некоторых участках промотора DNMT1, метилтрансферазного фермента [9]. В 2012 году Bakulski и соавторы провели геномное исследование профиля метилирования в образцах из лобной коры у людей с БА и здоровыми людьми. Данный анализ показал наличия метилирования в 918 уникальных генах, которые потенциально могут быть ассоциированы с БА [10].

Тем не менее, данные по этой теме скудны и противоречивы. С другой стороны, большинство опубликованных исследований о роли эпигенетических факторов в развитии болезни Альцгеймера фокусируется на изменениях в тканях мозга, тогда как метилирование и факторы, регулирующие метилирование, могут приводить к изменениям в активности широкого спектра генов, которые в свою очередь могут модулировать факторы риска БА (5, 6, 8).

В настоящее время все больше фактов поддерживает концепцию, что дефицит инсулина и инсулинорезистентность играют важную роль в развитии БА. Было показано, что в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера нарушена регуляция сигнальной системы инсулина, и уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) значительно снижен по сравнению с мозгом у здоровых людей [12-14]. Эти наблюдения показывают, что существует тесная взаимосвязь между дефицитом инсулина и БА. Некоторые авторы считают, что БА представляет собой особую форму сахарного диабета, который избирательно приводит к нейродегенерации и предлагают рассматривать БА как «сахарный диабет 3 типа» [15].

В последние десять лет были получены важные сведения относительно адипонектина - белкового гормона, продуцируемого жировой тканью, модулирующего ряд метаболических процессов, в том числе регулирование цикла глюкозы, окисление жирных кислот и резистентность к инсулину [16]. Адипонектин играет существенную роль в регуляции диабета типа 2, ожирения, атеросклероза, безалкогольной жировой болезни печени, а также нейродегенеративных расстройств [17-23]. Кроме того, начинают накапливаться свидетельства, что адипонектин может быть независимым фактором риска для всех видов деменций и болезни Альцгеймера [24-27]. Так, данные об уровне адипонектина в спинномозговой жидкости и крови, свидетельствуют о том, что концентрация адипонектина была увеличена в плазме и спинномозговой жидкости у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и БА [25]. В 2012 году Van Himbergen и соавторы показали, что повышенный уровень адипонектина в крови был связан с повышенным риском развития деменции и болезни Альцгеймера у женщин [27]. Данные, представленные в их исследовании, ясно продемонстрировали половой диморфизм в отношении уровней адипонектина в ассоциации с болезнью Альцгеймера. Это согласуется с тем, что распространенность и выраженность БА у женщин намного выше чем у мужчин [28]. Все это свидетельствует о том, что данный белковый гормон может играть важную роль в развитии болезни Альцгеймера. Более того, адипонектин обладает протекторными свойствами и способен защищать клетки от токсического воздействия бета-амилоида [26].

Обширная литература свидетельствует о том, что высокий индекс массы тела (ИМТ) является фактором риска для БА и других деменций (30-32). В этом аспекте представляет интерес исследование, проведенное Garda-Cardona и соавторов, которые показали, что у подростков с ожирением и резистентностью к инсулину, частотота метилирования CpG в позиции -283 нт от стартового сайта транскрипции промотора гена адипонектина (ADIPOQ) коррелирровала с уровнем адипонектина в плазме крови (33). Хотя это данные и противоречат результатам Bouchard и др., которые недавно сообщили, что снижение уровня метилирования в промотере ADIPOQ в плаценте беременных женщин и с диабетом связано с повышенной устойчивостью к инсулину и повышенным уровнем адипонектина в крови [29], однако эти эксперименты указывают на роль метилирования ДНК для адипонектина и резистентности к инсулину и, вероятно, для болезни Альцгеймера. Кроме того, адипонектин является фактором риска для сосудистой деменции (СД), которая, как показали эпидемиологические исследования, обладает общими факторами риска вместе с болезнью Альцгеймера [30]. Тем не менее, роль адипонектина в этиологии БА и СД еще не полностью изучена.

Учитывая вышеприведенный анализ о роли адипонектина в развитии БА и важность метилирования генов данного гормона, можно рассматривать эпигенетические модификации адипонектина как потенциальный биомаркер БА. В настоящее время нашей группой в рамках проекта финансируемого Министерством образования и науки программно-целевым методом проводится генетико-эпидемиологическое исследование метилирования адипонектина у людей страдающих деменцией в Казахстане. Мы ожидаем, что полученные результаты позволят оценить значение эпигенетических модификаций адипонектина как потенциального биомаркера болезни Альцгеймера, и возможно станет основой разработки методики ранней диагностики БА.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Prince M. A.E., Guerchet M., Prina M. World Alzheimer Report 2014. Dementia nad Risk Reduction - London : Alzheimer's Disease International, 2014. URL: http://www.alz.co.uk/research /WorldAlzheimerReport2014.pdf.
2. Panegyres P.K., Chen H.Y. Differences between early and late onset Alzheimer's disease // Am J Neurodegener Dis. -2013. -Vol. 2, № 4. - P. 300-306.
3. Panegyres P.K., Chen H.Y. Early-onset Alzheimer's disease: a global cross-sectional analysis // Eur J Neurol. -2014.
4. Mastroeni D., Grover A., Delvaux E., Whiteside C., Coleman P.D., Rogers J. Epigenetic mechanisms in Alzheimer's disease // Neurobiol Aging. -2011. -Vol. 32, № 7. - P. 1161-1180.
5. Balazs R., Vernon J., Hardy J. Epigenetic mechanisms in Alzheimer's disease: progress but much to do // Neurobiol Aging. -2011. -Vol. 32, № 7. - P. 1181-1187.
6. Fuso A., Scarpa S. One-carbon metabolism and Alzheimer's disease: is it all a methylation matter? // Neurobiol Aging. -2011. -Vol. 32, № 7. - P. 1192-1195.
7. Mill J. Toward an integrated genetic and epigenetic approach to Alzheimer's disease // Neurobiol Aging. -2011. -Vol. 32, № 7. - P. 1188-1191.
8. Levenson V.V. DNA methylation as a universal biomarker // Expert Rev Mol Diagn. -2010. -Vol. 10, № 4. - P. 481-488.
9. Wang S.C., Oelze B., Schumacher A. Age-specific epigenetic drift in late-onset Alzheimer's disease // PLoS One. -2008. -Vol. 3, № 7. - P. e2698.
10. Bakulski K.M., Dolinoy D.C., Sartor M.A., Paulson H.L., Konen J.R., Lieberman A.P., Albin R.L., Hu H., Rozek L.S. Genome-wide DNA methylation differences between late-onset Alzheimer's disease and cognitively normal controls in human frontal cortex // J Alzheimers Dis. -2012. -Vol. 29, № 3. - P. 571-588.
11. Scarpa S., Cavallaro R.A., D'Anselmi F., Fuso A. Gene silencing through methylation: an epigenetic intervention on Alzheimer disease // J Alzheimers Dis. -2006. -Vol. 9, № 4. - P. 407-414.
12. Hoyer S. The brain insulin signal transduction system and sporadic (type II) Alzheimer disease: an update // J Neural Transm. -2002. -Vol. 109, № 3. - P. 341-360.
13. Steen E., Terry B.M., Rivera E.J., Cannon J.L., Neely T.R., Tavares R., Xu X.J., Wands J.R., de la Monte S.M. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? // J Alzheimers Dis. -2005. -Vol. 7, № 1. - P. 63-80.
14. de la Monte S.M., Wands J.R. Review of insulin and insulin-like growth factor expression, signaling, and malfunction in the central nervous system: relevance to Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. -2005. -Vol. 7, № 1. - P. 45-61.
15. de la Monte S.M., Wands J.R. Alzheimer's disease is type 3 diabetes-evidence reviewed // J Diabetes Sci Technol. -2008. -Vol. 2, № 6. - P. 1101-1113.
16. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N., Hara K., Ueki K., Tobe K. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome // J Clin Invest. -2006. -Vol. 116, № 7. - P. 1784-1792.
17. Berg A.H., Combs T.P., Scherer P.E. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism // Trends Endocrinol Metab. -2002. -Vol. 13, № 2. - P. 84-89.
18. Zuliani G., Ranzini M., Guerra G., Rossi L., Munari M.R., Zurlo A., Volpato S., Atti A.R., Ble A., Fellin R. Plasma cytokines profile in older subjects with late onset Alzheimer's disease or vascular dementia // J Psychiatr Res. -2007. -Vol. 41, № 8. - P. 686-693.
19. Diniz B.S., Teixeira A.L., Campos A.C., Miranda A.S., Rocha N.P., Talib L.L., Gattaz W.F., Forlenza O.V. Reduced serum levels of adiponectin in elderly patients with major depression // J Psychiatr Res. -2012. -Vol. 46, № 8. - P. 1081-1085.
20. Calvani M., Scarfone A., Granato L., Mora E.V., Nanni G., Castagneto M., Greco A.V., Manco M., Mingrone G. Restoration of adiponectin pulsatility in severely obese subjects after weight loss // Diabetes. -2004. -Vol. 53, № 4. - P. 939-947.
21. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors // Endocr Rev. -2005. -Vol. 26, № 3. - P. 439-451.
22. Chen B., Liao W.Q., Xu N., Xu H., Wen J.Y., Yu C.A., Liu X.Y., Li C.L., Zhao S.M., Campbell W. Adiponectin protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through anti-inflammatory action // Brain Res. -2009. -Vol. 1273. - P. 129-137.
23. Cai H., Cong W.N., Ji S., Rothman S., Maudsley S., Martin B. Metabolic dysfunction in Alzheimer's disease and related neurodegenerative disorders // Curr Alzheimer Res. -2012. -Vol. 9, № 1. - P. 5-17.
24. Song J., Lee J.E. Adiponectin as a new paradigm for approaching Alzheimer's disease // Anat Cell Biol. -2013. -Vol. 46, № 4. - P. 229-234.
25. Une K., Takei Y.A., Tomita N., Asamura T., Ohrui T., Furukawa K., Arai H. Adiponectin in plasma and cerebrospinal fluid in MCI and Alzheimer's disease // Eur J Neurol. -2011. -Vol. 18, № 7. - P. 1006-1009.
26. Chan K.H., Lam K.S., Cheng O.Y., Kwan J.S., Ho P.W., Cheng K.K., Chung S.K., Ho J.W., Guo V.Y., Xu A. Adiponectin is protective against oxidative stress induced cytotoxicity in amyloid-beta neurotoxicity // PLoS One. -2012. -Vol. 7, № 12. - P. e52354.
27. van Himbergen T.M., Beiser A.S., Ai M., Seshadri S., Otokozawa S., Au R., Thongtang N., Wolf P.A., Schaefer E.J. Biomarkers for insulin resistance and inflammation and the risk for all-cause dementia and alzheimer disease: results from the Framingham Heart Study // Arch Neurol. -2012. -Vol. 69, № 5. - P. 594-600.
28. Carter C.L., Resnick E.M., Mallampalli M., Kalbarczyk A. Sex and gender differences in Alzheimer's disease: recommendations for future research // J Womens Health (Larchmt). -2012. -Vol. 21, № 10. - P. 1018-1023.
29. Bouchard L., Hivert M.F., Guay S.P., St-Pierre J., Perron P., Brisson D. Placental adiponectin gene DNA methylation levels are associated with mothers' blood glucose concentration // Diabetes. - 2012. -Vol. 61, № 5. - P. 1272-1280.
30. Song J., Lee W.T., Park K.A., Lee J.E. Association between Risk Factors for Vascular Dementia and Adiponectin // BioMed Research International. -2014. -Vol. 2014. - P. 13.