Аннотация
Проведен анализ эффективности, безопасности и новых аспектов применения фентанила в медицинской практике. Многообразие лекарственных форм (Actiq, оральный трансмукозальный цитрат фентанила; Effentora/Fentora, трансбуккальные таблетки; Abstral, сублингвальные таблетки; Instanyl, назальный спрей; Breakyl/Onsolis, растворимая буккальная пленка c фентанилом; PecFent, фентанил пектин назальный спрей), в которых выпускается фентанил, и различные пути его введения позволяют эффективно осуществлять лечение хронической боли у онкологических больных. Продемонстрировано влияние фентанила на иммунную, антиоксидантную систему и противоопухолевая активность. Фентанил признан эффективным и относительно безопасным.
Ключевые слова: фентанил, интраназальное, сублингвальное, трансбуккальное, трансдермальное введение.
Фентанил впервые синтезирован Paul Janssen в 1960, разрешен к применению под торговой маркой Sublimaze. В данный момент выпускается многими фармацевтическими компаниями. Фармакологическое действие фентанила - анальгезирующее (опиоидное). В АТС классификации ВОЗ фентанил включен в группу «Анальгетики. Опиоиды. Производные фенилпиперидина. Фентанил», код АТС N02A В03. Более чем за 50-летний период применения фентанил не только не утратил актуальность, напротив, сфера его использования расширилась, созданы его новые лекарственные формы. Целью работы явился анализ эффективности, безопасности и новых аспектов применения фентанила в медицинской практике.
Материалы и методы. Исследования проводились с использованием наукометрических баз данных в сети Интернет: PubMed (база данных Американского Национального центра биотехнологической информации NCBI); Администрации по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (Food and Drug Administration), ГП «Государственный экспертный центр» МЗ Украины. Использованы ретроспективный, логический и системно-аналитический методы исследований.
Обсуждение. Анализ и систематизация данных литературы выявил, что изучению фентанила посвящено большое количество клинических исследований, в ходе которых выявлен ряд его фармакологических эффектов и возможные побочные явления.
Известно, что трансдермальное введение - наиболее удобный способ обезболивания онкологических больных. В связи с указанным создана оригинальная трансдермальная терапевтическая система Дюрогезик, содержащая фентанил. Так, в двух открытых, многоцентровых, рандомизированных, контролируемых, параллельных исследования (n=1142) проведено сравнение эффективности и безопасности трансдермальной системы с фентанилом (ионофоретической формы) и внутривенного введения морфина для лечения острой боли после гинекологических операций [1]. Пациенты (49,3% сравнительно с 37,4%, соответственно) и исследователи (59,5% сравнительно с 38,0%) заключают, что по параметру устранение боли фентанил превосходит морфин. В мета-анализе 9 рандомизированных исследований (n=1244) эффективности фентанила для трансдермального применения для купирования боли у онкобольных отмечено значительное сокращение случаев запора на фоне фентанила для трансдермального применения сравнительно с морфином [2].
Интраназальное введение - альтернативный способ приема лекарства в случаях, когда больной не может больше принимать анальгетики перорально. Преимуществом данного способа введения является: удобство, быстрота наступления эффекта, что имеет значение при лечении «прорыва боли», т.е контроля ситуации, когда при систематической противоболевой терапии определенным анальгетиком возникает спонтанный приступ сильной боли. Так, Murphy А. и соавт. проанализировано 3 рандомизированных исследования у детей (n=313): фентанил, интраназально, сравнительно с морфином, внутримышечно; фентанил, интраназально, сравнительно с морфином, внутривенно; фентанил, интраназально, в стандартной дозе сравнительно фентанил, интраназально, в высокой концентрации [3]. Авторы заключают, что интраназальное введение фентанила является эффективным обезболивающим средством для лечения детей с острой, умеренной, сильной болью. Однако, необходимы дальнейшие исследования для окончательных выводов.
Elsner F. и соавт. отмечают, новые лекарственные формы фентанила для купирования боли у онкобольных - препарат Actiq (оральный трансмукозальный цитрат фентанила), отличающийся от других простотой применения и быстротой наступления анальгетического эффекта [4]. Кроме того, в Европе и США были утверждены 5 препаратов фентанила для лечения «прорыва боли»: Effentora/Fentora (трансбуккальные таблетки), Abstral (сублингвальные таблетки), Instanyl (назальный спрей), Breakyl/Onsolis (растворимая буккальная пленка c фентанилом) и PecFent (фентанил пектин назальный спрей). Однако, в Украине согласно данным Государственного экспертного центра МОЗ Украины зарегистрированы только 2 лекарственные формы фентанила: раствор для инъекций, трансдермальный пластырь.
Представляют интерес данные мета-анализа долгосрочного применения, безопасности и переносимости фентанила, буккальные таблетки, у 1160 пациентов для лечения хронической боли и «прорыва боли» [5]. Средняя продолжительность лечения составила 106 дней. Наиболее частые нежелательные явления были тошнота (21%), рвота (11%), головокружение (10%) и головная боль (10%). Авторы заключают, что пациенты требуют регулярной оценки и при необходимости регулирования дозы для поддержания адекватного контроля боли. Фентанил, буккальные таблетки, в целом безопасны и хорошо переносятся больными.
Заслуживает внимание данные, посвященные изучению противоопухолевой активности фентанила. В исследованиях Li A.X. и соавт. выявлено, что фентанил ингибирует инвазию и миграцию клеток колоректального рака [6]. По данным Qin Y. и соавт. в условиях in vitro фентанил ингибирует рост клеток линии MGC-803 рака желудка человека [7].
Mizrak A. и соавт. сообщают, что комбинированное применение фентанила с лидокаином предотвращает тяжелые гемодинамические реакции на болевые раздражители и увеличивает общий антиоксидантный уровень во время трепанации черепа у взрослых [8].
В проспективном рандомизированном исследовании Ежевской А.А. и соавт. при больших корригирующих операциях на позвоночнике 205 пациентам проводили сочетанную анестезию - эпидуральную и эндотрахеальный наркоз севофлураном, а также продленную эпидуральную анальгезию ропивакаином, фентанилом и адреналином после операции [9]. Выявлено, что мощная афферентная стимуляция при больших вмешательствах на позвоночнике сопровождается иммуносупрессией как минимум в течение недели после операции. Эпидуральная анестезия ослабляет хирургическую стрессовую реакцию, предотвращает послеоперационный апоптоз лимфоцитов и, таким образом, повышает стрессовую и инфекционную устойчивость организма.
Наряду с эффективностью фентанила, следует отметить развитие ряда побочных явлений. Имеются данные мета-анализа 16 рандомизированных контролируемых исследований (n=1362, группа фентанила - 737, плацебо - 625) оценки влияния фентанила на развитие краткосрочной постоперационной ажитации при анестезии севофлураном у детей [10]. Выявлено, что фентанил снижает частоту краткосрочной постоперационной ажитации, но увеличивает случаи послеоперационной тошноты и рвоты.
Представлены результаты мета-анализа 15 рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности комбинаций бупивакаина и фентанила по сравнению с ропивакаином и фентанилом при эпидуральной аналгезии родов (n=2097) [11]. Не выявлено никаких статистически значимых различий между обеими комбинациями по показателям визуальной аналоговой шкалы боли; инцидентов инструментального или кесаревого сечения; новорожденных, получивших по шкале Апгар менее 7 баллов; применения окситоцина для индукции; начала и продолжительности анестезии. Однако, обезболивание ропивакаином в сочетании с фентанилом связано с более низкой частотой развития двигательной блокады сравнительно с комбинацией бупивакаина и фентанила в аналогичной соотношении.
Проведен мета-анализ 77 рандомизированных исследований (n=5619) морфина, фентанила, оксикодона и кодеина для лечения боли, связанной с онкозаболеваниями [12]. Авторы заключают, что опиоиды не влияли на сознание, аппетит или жажду. Тем не менее, сонливость, сухость во рту, анорексия были частыми побочными эффектами у пациентов с онкопатологией, получавших морфин, фентанил, оксикодон или кодеин.
Выводы: многообразие лекарственных форм, в которых выпускается фентанил, и различные пути его введения позволяют эффективно осуществлять лечение хронической боли у онкологических больных, использовать в качестве анальгезии при хирургических операциях. Продемонстрировано влияние фентанила на иммунную, антиоксидантную систему и противоопухолевая активность. Фентанил признан эффективным и относительно безопасным. В Украине зарегистрировано 2 лекарственные формы фентанила: раствор для инъекций, трансдермальный пластырь. Отсутствуют современные интраназальные, трансбуккальные, сублингвальные формы фентанила для лечения «прорыва боли», в святи с чем их разработка крайне актуальна.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Saffer C.S., Minkowitz H.S., Ding L., Danesi H., Jones J.B. Fentanyl iontophoretic transdermal system versus morphine intravenous patient-controlled analgesia for pain management following gynecological surgery: a meta-analysis of randomized, controlled trials // Pain Manag. - 2015. - № 5 (5). - P. 339-348.
- Hadley G., Derry S., Moore R.A., Wiffen P.J. Transdermal fentanyl for cancer pain // Cochrane Database Syst Rev. - № 10. - Р. 1-30.
- Murphy A., O'Sullivan R., Wakai A., Grant T.S., Barrett M.J., Cronin J., McCoy S.C., Hom J., Kandamany N. Intranasal fentanyl for the management of acute pain in children // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - № 10. - Р. 1-10.
- Elsner F., Zeppetella G., Porta-Sales J., Tagarro I. Newer generation fentanyl transmucosal products for breakthrough pain in opioid-tolerant cancer patients // Clin Drug Investig. -2011. - № 31(9). - Р. 605-618.
- Nalamachu S.R., Narayana A., Janka L. Long-term dosing, safety, and tolerability of fentanyl buccal tablet in the management of noncancer-related breakthrough pain in opioid-tolerant patients // Curr Med Res Opin. - 2011. - № 27 (4). - Р. 751-760.
- Li A.X., Xin W.Q., Ma C.G. Fentanyl inhibits the invasion and migration of colorectal cancer cells via inhibiting the negative regulation of Ets-1 on BANCR // Biochem Biophys Res Commun. - 2015. - № 465(3). - Р. 594-600.
- Qin Y., Li L., Chen J., Tang X., Liao C., Xie Y., Xiao Q. Fentanyl inhibits progression of human gastric cancer MGC-803 cells by NF-kappaB downregulation and PTEN upregulation in vitro // Oncol Res. - 2012. - № 20 (2-3). - Р. 61-69.
- Mizrak A., Erkutlu I., Alptekin M., Sen E., Geyik M., Gok A., Oner U. Efficacy of fentanyl and/or lidocaine on total antioxidants and total oxidants during craniotomy // Clin Med Res. - 2011. - № 9 (2). - Р. 82-87.
- Ежевская А.А., Прусакова Ж.Б., Максимова Л.П. Влияние эпидуральной анестезии на стрессиндуцированную иммуносупрессию при больших корригирующих операциях на позвоночнике // Анестезиология и реаниматология. - 2014. - № 6. - С. 4-9.
- Shi F., Xiao Y., Xiong W., Zhou Q., Yang P., Huang X.. Effects of fentanyl on emergence agitation in children under sevoflurane anesthesia: meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS One. - 2015. - № 10 (8). - Р. 1-18.
- Guo S., Li B., Gao C., Tian Y. Epidural analgesia with bupivacaine and fentanyl versus ropivacaine and fentanyl for pain relief in labor: a meta-analysis // Medicine (Baltimore). - 2015. - № 94 (23). - Р. 1-6.
- Wiffen P.J., Derry S., Moore R.A. Impact of morphine, fentanyl, oxycodone or codeine on patient consciousness, appetite and thirst when used to treat cancer pain // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - № 5. - Р. 1-14.