Скрининг ингибиторов АХЭ в базе данных zinc с помощью autodock vina/vsdk

Абстракт

С помощью программы AutoDock Vina и алгоритма VSDK проведен скрининг более восемь тысяч азотсодержащих соединений, взятой из электронной базы структур ZINC, на основе энергии связывания с ферментом АХЭ. В результате скрининга определены несколько соединение с наименьшими энергиями связывания. Однако, величины LE данных соединений оказались меньше чем галантамина.

Ключевые слова: Жесткий докинг, фермент АХЭ, энергии связывания, ингибиторы холинэстеразы.

Цель исследования. Известно, что молекулярный докинг (стыковка) плодотворно применяется в поиске и дизайне новых лекарственных средств, который позволяют предсказывать наиболее выгодную ориентацию и положение лиганда по отношению к рецептору для образования устойчивого комплекса лиганд:рецептор [1]. AutoDock Vina [2] широко применяются в данной области и недавно, были определены новые ингибиторы АХЭ после докинг исследований данным методом [3, 4]. В связи с этим, нами были определены энергии связывания (AG, ккал/моль) 1885 ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ) методом AutoDock Vina и проведен скрининг азотсодержащих соединений взятой с базы данных ZINC [5], в котором имеются более 32 млн. соединений в трёхмерном формате. В базе данных ZINC поиск проводили для азотсодержащих соединений, включающие в составе нижеследующие фрагменты:

Материалы и методы. Молекулярный докинг проводили в программе AutoDock Vina [2], используя алгоритм VSDK [6]. В качестве рецептора был взят 4EY6, рентгеноструктурно исследованный комплекс рекомбинантной АХЭ человека с галантамином [7].

Результаты и их обсуждение. Сначала в программе AutoDock Vina проведены докинг исследования между ферментом АХЭ и галантамином и получен комплекс, соответствующий РСА данным [7]. После этого докинг исследования проводили для 1885 ингибиторов АХЭ, взятой с базы данных ZINC. Для этих ингибиторов в базе данных ZINC приведены индексы LE (Ligand efficiency, ккаль/моль на атом), представляющий собой энергии связывания на каждый атом (кроме Н) лиганда. Индекс LE имеют важное значение при поиске новых лекарственных средств и определяется следующим уравнением [8]: LE = - (AG)ZN; где, AG-энергии связывания; N-число атомов в молекуле (атомы водорода не учитывается).

Нами были получены качественно согласующиеся величины LE для известных ингибиторов АХЭ, например для галантамина LE равен 0.42 [5], при расчете получено LE=0.49. Энергии связывания ингибиторов АХЭ (1885 соединений) лежать в диапозоне -5.5 + -11.6 ккал/моль.

Энергии связывания 714 соединений, выбранных из 8328, имеют AG<-10 ккал/моль. Некоторые из этих соединений оказались известными ингибиторами АХЭ и среди них имеются производные галантамина (ZINC00491073), линопирдина (ZINC00537908), донепезила (ZINC49037724) и др. Из этих соединений 68 имеют AG<-11 ккал/моль. В молекуле данных соединений количество атомов (кроме Н) составляет от 25 до 36, что привело к уменьшению индекса LE.

Выводы

В результате проведенных исследований методом AutoDock Vina/VSDK определены несколько соединение с наименьшими энергиями связывания. Однако, величины LE данных соединений оказались меньше чем галантамина. Исследования продолжается для широкого ряда соединений природного происхождения.

ЛИТЕРАТУРА

  1. ТВПырковИ.ВОзеровЕ.ДБалицкаяР.ГЕфремов, Биоорг.химия, Том 36, 482 (2010).
  2. O. Trott, A. J. Olson, J. Comput. Chem,V. 31, 455 (2010).
  3. Y. Wang et all., Evidence-Based Compl. and Alter. Medicine, (2013).
  4. L.O. Demirezer et all. Turk. J. Med. Sci., 44 (2014).
  5. www.zinc.docking.org
  6. Natsumi Baba, Eiichi Akaho, Bioinformation, 6(10), 387 (2011).
  7. J. Cheung, M. Rudolph,F. Burshteyn, M. Cassidy, E. Gary, J. Love, J. Height, M. Franklin, J.Med.Chem. Vol.55, 10282-10286 (2012)
  8. Hopkins, A.L. Drug Discov. Today 9, 430-431. (2004)
Год: 2014
Город: Шымкент
Категория: Медицина