Абстракт
С помощью программы AutoDock Vina и алгоритма VSDK проведен скрининг более восемь тысяч азотсодержащих соединений, взятой из электронной базы структур ZINC, на основе энергии связывания с ферментом АХЭ. В результате скрининга определены несколько соединение с наименьшими энергиями связывания. Однако, величины LE данных соединений оказались меньше чем галантамина.
Ключевые слова: Жесткий докинг, фермент АХЭ, энергии связывания, ингибиторы холинэстеразы.
Цель исследования. Известно, что молекулярный докинг (стыковка) плодотворно применяется в поиске и дизайне новых лекарственных средств, который позволяют предсказывать наиболее выгодную ориентацию и положение лиганда по отношению к рецептору для образования устойчивого комплекса лиганд:рецептор [1]. AutoDock Vina [2] широко применяются в данной области и недавно, были определены новые ингибиторы АХЭ после докинг исследований данным методом [3, 4]. В связи с этим, нами были определены энергии связывания (AG, ккал/моль) 1885 ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ) методом AutoDock Vina и проведен скрининг азотсодержащих соединений взятой с базы данных ZINC [5], в котором имеются более 32 млн. соединений в трёхмерном формате. В базе данных ZINC поиск проводили для азотсодержащих соединений, включающие в составе нижеследующие фрагменты:
Материалы и методы. Молекулярный докинг проводили в программе AutoDock Vina [2], используя алгоритм VSDK [6]. В качестве рецептора был взят 4EY6, рентгеноструктурно исследованный комплекс рекомбинантной АХЭ человека с галантамином [7].
Результаты и их обсуждение. Сначала в программе AutoDock Vina проведены докинг исследования между ферментом АХЭ и галантамином и получен комплекс, соответствующий РСА данным [7]. После этого докинг исследования проводили для 1885 ингибиторов АХЭ, взятой с базы данных ZINC. Для этих ингибиторов в базе данных ZINC приведены индексы LE (Ligand efficiency, ккаль/моль на атом), представляющий собой энергии связывания на каждый атом (кроме Н) лиганда. Индекс LE имеют важное значение при поиске новых лекарственных средств и определяется следующим уравнением [8]: LE = - (AG)ZN; где, AG-энергии связывания; N-число атомов в молекуле (атомы водорода не учитывается).
Нами были получены качественно согласующиеся величины LE для известных ингибиторов АХЭ, например для галантамина LE равен 0.42 [5], при расчете получено LE=0.49. Энергии связывания ингибиторов АХЭ (1885 соединений) лежать в диапозоне -5.5 + -11.6 ккал/моль.
Энергии связывания 714 соединений, выбранных из 8328, имеют AG<-10 ккал/моль. Некоторые из этих соединений оказались известными ингибиторами АХЭ и среди них имеются производные галантамина (ZINC00491073), линопирдина (ZINC00537908), донепезила (ZINC49037724) и др. Из этих соединений 68 имеют AG<-11 ккал/моль. В молекуле данных соединений количество атомов (кроме Н) составляет от 25 до 36, что привело к уменьшению индекса LE.
Выводы
В результате проведенных исследований методом AutoDock Vina/VSDK определены несколько соединение с наименьшими энергиями связывания. Однако, величины LE данных соединений оказались меньше чем галантамина. Исследования продолжается для широкого ряда соединений природного происхождения.
ЛИТЕРАТУРА
- Т. В. Пырков, И.В. Озеров, Е.Д. Балицкая, Р.Г. Ефремов, Биоорг.химия, Том 36, 482 (2010).
- O. Trott, A. J. Olson, J. Comput. Chem,V. 31, 455 (2010).
- Y. Wang et all., Evidence-Based Compl. and Alter. Medicine, (2013).
- L.O. Demirezer et all. Turk. J. Med. Sci., 44 (2014).
- www.zinc.docking.org
- Natsumi Baba, Eiichi Akaho, Bioinformation, 6(10), 387 (2011).
- J. Cheung, M. Rudolph,F. Burshteyn, M. Cassidy, E. Gary, J. Love, J. Height, M. Franklin, J.Med.Chem. Vol.55, 10282-10286 (2012)
- Hopkins, A.L. Drug Discov. Today 9, 430-431. (2004)