Нейротоксичность и ФОС

АННОТАЦИЯ

В данной работе рассматриваются механизмы токсического действия ФОС, вызывающие тяжелые интоксикации ЦНС; обсуждаются этапы передачи сигнала в синаптических структурах ЦНС и ПНС, в которых медиаторную роль выполняют ФОС, аналогично ацетилхолинэстеразе.

Ключевые слова: фосфорорганические соединения (ФОС), нейротоксичность, интоксикация, ацетилхолин, ацетилхолинэстераза.

Нейротоксичность - это способность химических веществ, действуя на организм, вызывать нарушение структуры и функций нервной системы. Нейротоксичность присуща большинству известных веществ. Она может быть следствием прямого, или опосредованного повреждением других органов, действия токсикантов на нервную систему. Поэтому практически любая острая интоксикация в той или иной степени сопровождается нарушениями функций нервной системы. Тем не менее выделяют группу веществ, условно обозначаемых как нейротоксиканты.[1].

К числу нейротоксикантов относят вещества, для которых порог чувствительности нервной системы (отдельных её гистологических и анатомических образований) существенно ниже, чем других органов и систем, и в основе интоксикации которыми лежит поражение именно нервной системы. Токсический процесс, развивающийся в результате действия нейротоксикантов, проявляется нарушением механизмов нервной регуляции жизненно важных органов и систем, а также памяти, мышления, эмоций, поведения и т.д.

В основе токсического действия нейротоксикантов может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путем модификации пластического и энергетического обмена, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигнала в синапсах.

Условно нейротоксиканты можно разделить на две группы:

1. Вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отделов нервной системы.
2. Вызывающие органические повреждения нервной системы.

Вещества первой группы даже при острых смертельных отравлениях, не вызывают видимой альтерации нервной ткани. Для веществ второй группы, напротив, характерно токсическое действие, сопровождающееся, прежде всего деструктивными изменениями в отделах центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС).

Наиболее токсичные представители веществ, вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отдела нервной системы [2], первично повреждают механизмы проведения и передачи сигнала в нервной ткани.

Как хорошо известно, распространение сигнала по нервному волокну имеет электрическую природу. Достигнув нервного окончания (пресинаптические структуры), электрический сигнал вызывает высвобождение химического вещества (нейромедиатора), которое, диффундируя через пространство, отделяющее нервное окончание от поверхности иннервируемой клетки (синаптическая щель), действует на селективные рецепторы (постсинаптические) и вызывает их возбуждение. Возбуждение рецептора приводит к изменению потенциала постсинаптической мембраны. Таким образом, инициируется ответная реакция клетки, находящейся под контролем нейрона. Нейромедиатор, выделившийся в синаптическую щель, не только взаимодействует с постсинаптическими рецепторами, но и подвергается либо энзиматическому расщеплению, либо обратному захвату пресинаптическими структурами. Находящийся в синаптической щели нейромедиатор также взаимодействует с пресинаптическими рецепторами, возбуждая их, и по механизму обратной связи прерывает дальнейший выброс и активирует обратный захват.

Для передачи нервного импульса в синапсах в качестве медиаторов нейроны используют различные химические вещества. Нейромедиаторы синтезируются в пресинаптических структурах и находятся здесь в связанной форме, главным образом в специальных клеточных органеллах, так называемых синаптических везикулах.

В настоящее время в ЦНС и на периферии идентифицировано более 17 типов регуляторных систем (классифицируемых по строению нейромедиатора), на которые воздействуют, в том числе, и токсиканты. Среди них: холинэргическая (мускариночувствительная - 4 подтипа, никотиночувствительная - 2 подтипа), ГАМК-эргическая (2 подтипа), глутаматэргическая (4 подтипа), глицинэргическая (1 подтип), адренэргическая (9 подтипов), дофаминэргическая (5 подтипов), серотонинэргическая (5 подтипов), опиоидная (4 подтипа), пептидэргическая (более 5 подтипов), гистаминэргическая (3 подтипа), пуринэргическая (6 подтипов) и т.д.

До недавнего времени к числу отравляющих веществ нервно-паралитического действия относили фосфорорганические соединения (зарин, зоман, VX, фосфакол, армин, карбафос, дихлофос и др.). Современные нервно-паралитические фосфорорганические соединения (ФОС) - фосфорорганические вещества (ФОВ) различаются не только строением, но и особенностями токсического действия. Вещества одной группы при тяжелых интоксикациях вызывают развитие судорожного

синдрома, комы и гибели пострадавшего, как правило, от остановки дыхания и сердечной деятельности на фоне истощения энергетических ресурсов организма. Другие - первично вызывают паралич произвольной мускулатуры, в том числе и дыхательной, и гибели от асфиксии.

Интоксикация некоторыми веществами развивается достаточно быстро, и у медицинской службы практически нет резерва времени для спасения жизни пострадавших. В этих случаях с целью медицинской защиты личного состава должны использоваться антидоты само- и взаимопомощи. Интоксикация другими представителями группы развивается медленно. Судорожный синдром является следствием действия веществ на центральную нервную систему. Механизмы, посредством которых токсиканты вызывают судороги, могут быть классифицированы исходя из представлений, согласно которым нормальное функциональное состояние ЦНС определяется балансом между процессами возбуждения и торможения нейрональных систем. Судороги возникают либо в результате гиперактивации процессов возбуждения, либо угнетения процессов торможения .

Синаптические структуры, в которых медиаторную функцию выполняет ацетилхолин, обнаружены как в центральной нервной системе, так и на периферии. Процесс передачи сигнала в холинэргических синапсах может быть представлен несколькими этапами: синтез медиатора из холина и ацетата при участии энзима холин-ацетилтрансферазы (ХАТ) и его депонирование в пресинаптических везикулах; выделение ацетилхолина в синаптическую щель (спонтанно и при поступлении в нервное окончание возбуждающего сигнала); взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинаптической (по некоторым данным, и пресинаптической) мембраны и инициация стимула в иннервируемой клетке; разрушение выделившегося в синаптическую щель нейромедиатора энзимом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и прекращение процесса передачи сигнала; захват пресинаптическими структурами высвободившегося холина.

Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являются этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушения его энзимом АХЭ .Установлено, что нейромедитор и в ЦНС и в ПНС взаимодействует с двумя видами рецепторов: мускариновыми и никотиновыми, отличающимися между собой способностью отвечать на воздействие ряда антогонистов (М-холинорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н-холинорецепторы - никотином), механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку). Н-холинорецепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптической мембраны для Na⁺, K⁺, Ca²⁺. М-холинорецепторы представляют собой структуры, которые также влияют на проницаемость ионных каналов для Na⁺ и K⁺.

Однако, это влияние опосредовано изменением активности сопряженных с рецептором ферментов, регулирующих содержание в иннервируемой клетке вторичных мессенджеров восприятия сигнала (цАМФ, цГМФ, фосфоинозитола и т.д.). И в том и в другом случае действие ацетилхолина на рецепторы приводит к усилению проницаемости постсинаптических мембран для ионов натрия, что сопровождается деполяризацией мембраны и ее возбуждением. Различается скорость генерации постсинаптического сигнала: в Н-холинэргических синапсах изменение конформации ионных каналов развивается практически мгновенно, а в М-холинэргических - постепенно.

Установлено, что в синапсах на пресинаптической мембране локализуются холинорецеп- торы, выполняющие функцию регуляторов проведения импульса. Прерывание нервного импульса осуществляется путем гидролиза ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой. Механизм взаимодействия ацетилхолина с холинэстеразой изучен достаточно подробно. Известно, что в состав молекулы ацетилхолина входят реакционноспособные атомы, которые образуют две группы - катионную (четвертичный атом азота с тремя метильными радикалами) и сложноэфирную (эфирный кислород и карбонильные углерод и кислород), химической структурой которого является:

О

11 +СНз

CH₃-C-O-CH₂CH₂-N-CH₃

^ХСНз

Соответственно реакционным группам ацетилхолина, в активных центрах холинэстеразы также выделяются два участка: анионный и эстеразный. Предполагается, что анионный участок образован карбоксил-анионом двухосновной аминокислоты. На расстоянии 0,4-0,5 нм от анионного центра расположен эстеразный участок, в котором функциональную роль играет гидроксильная группа аминокислоты серина. Взаимодействие ацетилхолина с холинэстеразой начинается с ориентации катионной —головки” ацетилхолина на анионном участке фермента. Это приводит к фиксации молекулы ацетилхолина на определенном расстоянии от эстеразного участка, на котором и 212

проходит ферментативный гидролиз медиатора (разрушение эфирной связи между холином и ацетатом).

Для его осуществления гидроксильная группа серина проводит нуклеофильную атаку на соответствующий электрофильный атом субстрата. В результате реакции образуются ацетилированный по серину фермент и холин, сорбированный на анионном участке. В последующем холин отщепляется от анионного участка фермента, а затем происходит и деацетилирование холинэстеразы - восстанавливается ее первоначальная структура.

В ЦНС плотность М-холинэргических синапсов между нейронами существенно выше, чем Н-холинэргических. Наивысшая - в хвостатом, прилежащем, чичевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре головного мозга, мозжечке млекопитающих и человека. На периферии М- холинэргические синапсы связывают окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы с иннервируемыми ими гладкомышечными волокнами (кишечник, бронхи, миокард) и клетками экзокринных желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных, потовых).

Периферические Н-холинэргические синапсы выявляются главным образом в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннервирующих поперечно-полосатую мускулатуру, волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, а также в каротидном клубочке, хромафонинных клетках мозгового вещества надпочечников. Как указывалось ранее, перевозбуждение центральных холинэргических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы). Перевозбуждение периферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровождается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций органов и систем.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Ковтун С.Д.,Кокшарева Н.В. Исследование функционального состояния периферического нерва и мионеврального соединения как критерий при гигиеническом нормировании химических веществ.// Гигиена и санитария.- 1980. №6. - С. 51-53.