Аннотация
Среди аминометильных, ацетанилидных и ацетамидных производных тиетанилурацила, содержащих атом серы в различных степенях окисления, произведен скрининг соединений, проявляющих антидепрессивные свойства с использованием стандартных тестов «подвешивание за хвост» и «принудительное плавание по Порсолту». Установлено, что все соединения проявляют выраженную тенденцию к снижению времени иммобилизации животных в тесте «подвешивание за хвост».
Ключевые слова: тиетанилурацил, скрининг, антидепрессивная активность, время иммобилизации.
Целью данной работы явился поиск соединений, обладающих антидепрессивной активностью среди производных урацила, впервые синтезированных на кафедре послевузовского и дополнительного фармацевтического образования ИПО Башкирского Государственного Медицинского Университета [3].
Была поставлена задача провести скрининговый отбор соединений, обладающих антидепрессивной активностью среди аминометильных, ацетанилидных и ацетамидных производных урацила, с использованием стандартных психофармакологических тестов.
Материалы и методы.
Тесты выполняли согласно методическим рекомендациям, изложенным в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [4].
Опыты проводили на 66 беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Скрининг был проведен среди 4 аминометильных и 5 ацетанилидных и ацетамидных производных тиетанилурацила с лабораторными шифрами Д-37, Д-55, Д-60, Д-61, F-2, F-18, F-21, F-23, F-24. Соединения вводили внутрибрюшинно за 30 минут до эксперимента в дозе равной 1/10 от молекулярной массы. В качестве поведенческих тестов для выявления антидепрессивной активности использовали два классических теста: «подвешивание за хвост» и «принудительное плавание по Порсолту» [1,2]. В тесте «подвешивание за хвост» за животными наблюдали 6 минут, в течение которых регистрировали время иммобилизации, т.е. полной неподвижности. В тесте «принудительного плавания по Порсолту» время иммобилизации считали за 300 секунд. По уменьшению длительности иммобилизации судили о наличии антидепрессивной активности.
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 6.1, используя непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Отличия считали достоверными при p<0.05 [5] .
Результаты и обсуждение.
В тесте «подвешивание мышей за хвост» (табл.1.) в 1 серии опытов, под влиянием соединений Д-37, Д-55, Д-60 и Д-61 наблюдалось уменьшение времени иммобилизации на 43%, 60%, 52% и 20% соответственно по сравнению с таковым показателем у животных контрольной группы, но статистически незначимо. Во 2 серии опытов, в группах животных, получавших суспензию соединений F-2, F-18, F-21, F-23 и F-24 так же отмечалось снижение времени иммобилизации на 27%, 61%, 31%, 32% и 62%, но недостоверно. В тесте «принудительное плавание по Порсольту» в опытных группах под действием изучаемых соединения наблюдалась тенденция к увеличению времени иммобилизации. Т.о. в ряду аминометильных, ацетанилидных и ацетамидных производных урацила, веществ, обнаружена выраженная тенденция к уменьшение времени иммобилизации, которая наиболее выражена у веществ Д55, F-18 и F-24.
Таблица 1- Влияние Д-37, Д-55, Д-60, Д-61, F-2,F-18,F-21,F-23 и F-24 на длительность иммобилизации в тестах «подвешивание за хвост» и «принудительное плавание по Порсольту»
|
Серия |
Группа |
Иммобилизация, с |
Иммобилизация, с |
|
«Подвешивание мышей за хвост» (TST) |
«Принудительное плавание по Порсольту» |
||
|
I |
контроль |
184.5 [118;191] |
130 [113;250] |
|
Д-37 |
104 [98; 110] |
213 [140;247] |
|
|
Д-55 |
74 [55,6;90,5] |
169 [102;211] |
|
|
Д-60 |
70 [57;104] |
232 [183;340] |
|
|
Д-61 |
146 [82;154] |
166 [132;239] |
|
|
II |
контроль |
137 [57;161] |
160 [146;166] |
|
F-2 |
99 [52;152] |
237 [195;268] |
|
|
F-18 |
53,5 [20;84] |
194 [191;219] |
|
|
F-21 |
94 [57;128] |
224 [55;310] |
|
|
F-23 |
93 [51;105] |
210 [137;211] |
|
|
F-24 |
52 [41;160] |
194[140;249] |
Примечание: В таблице приведены медиана и межквартильный размах Me [25%;75%]
Вывод:
В тестах «подвешивание за хвост» и «принудительное плавание по Порсольту», аминометильные, ацетанилидные и ацетамидные производные урацила проявили тенденцию к снижению времени иммобилизации в тесте «ПМХ», которая наиболее выражена у веществ Д55, F-18 и F-24.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Porsolt R.D.,Le Pichon M., Ia/free M.// Nature. - 1977. - Vol. 266. - P.730.
- Steru L., Chermat R., Thierry B. et al. // Psychopharmacology (Berl.). - 1985. - Vol. 85. - №3. - P.367.
- Мунасипова, Д.А. Синтез N-замещенных производных 6-метил-1-(тиетанил-3)урацила/Д.А. Мунасипова, С.А. Мещерякова, В.А. Катаев // Башкирский химический журнал.-2013.-№1.- С.11-13.
- Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред.чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2 изд., перер. и доп. - М.:ОАО «Издательство Медицина», 2005. - 832 с.
- Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х.Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Галеева. - Казань: Медицина, 2006. - 374 с.