АННОТАЦИЯ
С учетом физико-химических, структурно-механических, технологических и влагосорбционных свойств экстракта семян винограда, проведены исследования по созданию таблеток с экстрактом семян винограда сухим. Подобраны оптимальные соотношения наполнителей, разрыхляющих и смазывающих вспомогательных веществ в таблеточной массе, и разработана технология, позволяющая получить таблетки. Проведены исследования по подбору состава кишечнорастворимой пленочной оболочки с использованием сополимеров акриловой и метакриловой кислот Eudragit L - 100 для покрытия таблеток с экстрактом семян винограда сухим.
Ключевые слова: экстракт семян винограда, грануляция, таблетки, технология, пленочная оболочка.
Введение. Расширение номенклатуры готовых лекарственных средств, внедрение новых технологий производства лекарственных препаратов, производство отечественных, конкурентноспособных лекарственных препаратов является важной задачей фармацевтической промышленности РК [1,2].
Таблетка - одна из самых распространенных и, на первый взгляд, хорошо известных лекарственных форм, однако ее потенциал далеко не исчерпан.
Цель. Исследование по созданию таблеток с экстрактом семян винограда.
Материалы и методы.
Экстракт семян винограда сухой (ЭСВС) получен на кафедре технологии лекарств ЮжноКазахстанской государственной фармацевтической академии методом комплексной переработки семян из винограда сорта «Каберне» [3].
В ранее приведенных исследованиях нами изучены физико-химические, структурномеханические, технологические и влагосорбционные свойства субстанции [4].
Результаты исследований показали, что полученная субстанция гигроскопична, имеет высокую дисперсность и неудовлетворительные технологические показатели: сыпучесть, пористость, угол естественного откоса. Поэтому получение таблеток с экстрактом семян винограда сухим методом прямого прессования не представляется возможным.
Для разработки состава таблеток ЭСВС нами были изучены модели с различными композициями вспомогательных веществ и их соотношениями.
В качестве наполнителей и разрыхляющих веществ были использованы сахароза, лактоза, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и другие вещества.
Для влажного гранулирования в качестве увлажнителя и связывающего компонента были использованы спирто-водные растворы различной концентрации, учитывая, что сухие растительные экстракты, как правило, гигроскопичны, поэтому для увлажнения таблеточной массы, содержащей сухие растительные экстракты, не рекомендуется применение воды.
С целью определения оптимального соотношения наполнителей, разрыхляющих и смазывающих вспомогательных веществ в таблеточной массе и разработки технологии, позволяющей получить таблетки-ядра, были исследованы 9 моделей таблеток ЭСВС, наиболее близких по составу, отличающихся соотношением активной субстанции, вспомогательных веществ и последовательностью их смешивания.
Общая технология получения гранул методом влажного гранулирования заключается в следующем: рассчитанное количество сахарозы или лактозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала измельчают и просеивают через сито N 23. Экстракт семян винограда сухой, натрия крахмала гликолят, аэросил, кальция стеарат просеивают через сито N 32. В смеситель загружают вспомогательные вещества и субстанцию, перемешивают и увлажняют приготовленным раствором увлажнителя.
|
№ эксперимента |
Фракционный состав, мм |
Насыпная Масса, кг/м3 |
Сыпучесть, г/с |
Остаточная влага, % |
|---|---|---|---|---|
|
I |
0,1-1,2 |
973,2 |
4,65±0,23 |
2,5-2,67 |
|
II |
0,2-1,5 |
951,7 |
4,91±0,25 |
2,8-2,95 |
|
II |
0,16-1,5 |
956,6 |
4,62±0,26 |
1,87-2,75 |
|
IV |
0,16-1,4 |
975,3 |
4,63±0,25 |
2,15-2,25 |
|
V |
0,2-1,5 |
867,5 |
5,10±0,12 |
1,85-1,95 |
|
VI |
0,1-1,5 |
855,2 |
4,67±0,24 |
2,56-2,84 |
|
VII |
0,18-1,3 |
920,1 |
4,82±0,31 |
2,15-2,25 |
|
VIII |
0,2-1,4 |
984,1 |
4,66±0,25 |
2,45-2,75 |
|
IX |
0,2-1,3 |
735,2 |
8,06±031 |
2,95-3,05 |
Таблица 1 - Технологические свойства таблеточных масс
Влажную массу высушивают при температуре 40-450С до остаточной влажности 2,5-3,0%. Сухую повторную грануляцию проводят через сито с диаметром отверстий 1,0-1,5 мм. Для опудривания в смеситель загружают сухие гранулы и натрия крахмала гликолят, аэросил, кальция стеарат. В зависимости от природы и количества вводимых вспомогательных веществ, технология некоторых составов была интерпретирована. Так, например, в составах № 7 и № 8 для опудривания таблетируемой массы тальк смешивают с кальция стеаратом, а в составе № 5 кальция стеарат смешивают с частью картофельного крахмала.
Качество полученных гранул оценивали по следующим показателям: сыпучести, насыпной плотности, фракционному составу и остаточной влаге [5].
В таблице 1 представлены результаты определения технологических свойств полученного гранулята, с целью выявления пригодности для прессования из него таблеток-ядер.
Таблица 2 -Показатели качества таблеток-ядер ЭСВС
|
Составы |
Определяемые показатели |
|||||
|
внешний вид |
отклонения от средней массы, мг |
распадае- мость, мин |
прочность на |
|||
|
истирание, % |
излом, Н |
|||||
|
№ 1 |
Таблетки кремового цвета с цельными краями |
456,2±2 0,5 |
24-26 |
99,62 |
110 |
|
|
№ 2 |
- // - |
9,8 |
444,4±1 |
10-12 |
97,20 |
63 |
|
№ 3 |
- // - |
2,9 |
458,0±2 |
15-17 |
99,40 |
105 |
|
№ 4 |
- // - |
5,7 |
462,5±1 |
9-11 |
96,7 |
83 |
|
№ 5 |
- // - |
2,6 |
447,5±3 |
12-14 |
96,65 |
52 |
|
№ 6 |
- // - |
2,5 |
450,0±2 |
11-13 |
99,96 |
125 |
|
№ 7 |
- // - |
36,5 |
427,75± |
18-20 |
99,15 |
106 |
|
№ 8 |
- // - |
9,8 |
465,6±1 |
8-10 |
96,0 |
48 |
Гранулы, приготовленные на основе смеси лактозы и МКЦ, по гранулометрическому составу однородны. Фракционный состав для всех композиций составил: гранулы диаметром 1,5 мм - (84,4±1,28)%; 1 мм - (1,79±0,65)%; 0,5 мм - (2,24±0,56)%; гранулы с диаметром менее 0,5 мм - (11,57±0,73)%. Полученные данные свидетельствуют об однородности гранулята (количество частиц размером 0,5-1,5 мм более 60%; 0,5 мм менее 20%). Насыпная масса и сыпучесть находятся в пределах, обеспечивающих точность работы производственных таблеточных прессов. Остаточная влажность гранулята составляет 1,85-3,05%.
После изучения технологических свойств полученная масса прессуется в таблетки-ядра средней массой 450±22,5 мг в матрице диаметром 10 мм при давлении 120 Н.
Далее у полученных таблеток-ядер оценивали: внешний вид, среднюю массу и отклонения от средней массы, распадаемость, механическую прочность на истирание и излом с целью выявления наиболее рационального состава таблеток-ядер для последующего покрытия их оболочкой.
Определение качественных показателей осуществляли в соответствии с методами ГФ РК [6]. Результаты изучения приведены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2 соотношения вспомогательных веществ оказывают влияния на распадаемость и прочность таблеток-ядер. Прочность на истираемость таблеток, за исключением составов № 2, 4, 5 и 8, соответствует требованиям ГФ РК и составляет 99,15-99,96%. Отклонения от средней массы у всех анализируемых составов находятся в допустимых пределах и не превышают 5%. Таблетки составов № 1 и 7 обладают достаточно высокой прочностью и распадаются за 24-26 минут, 18-20 минут соответственно. В составе № 3 в качестве увлажняющей жидкости использован спирт этиловый 96%, что не дает оптимальных технологических характеристик таблеток-ядер. А при использовании 40% спирта этилового (состав № 6) технологические характеристики соответствуют необходимым требованиям и параметрам. С целью экономической и технической целесообразности были выбраны таблетки-ядра состава № 6.
|
Действующего вещества, мг |
||
|
Экстракт семян винограда сухой Вспомогательных веществ |
150,00 |
ВФС РК 42- |
|
для получения ядра: Лактоза |
98,25 |
Eur. Ph. 2002 |
|
Микрокристаллическая целлюлоза |
54,40 |
Eur. Ph. 2002 |
|
Крахмал картофельный (3%) |
95,60 |
Eur. Ph. 1999 |
|
Натрия крахмала гликолят |
45,00 |
Eur. Ph. 1997 |
|
Аэросил |
2,25 |
ГОСТ 14922-77 |
|
Кальция стеарат |
4,50 |
Eur. Ph. 2001 |
|
Масса ядра: |
450,0 |
|
Таким образом, по изученным качественным показателям разработанных таблеток-ядер ЭСВС нами выбран оптимальный состав таблеток, которые направлены на покрытие их оболочкой.
Нами были проведены исследования по подбору состава кишечнорастворимой пленочной оболочки с использованием сополимеров акриловой и метакриловой кислот Eudragit L - 100, широко применяемую зарубежом, растворимую в диапозоне рН 6,0-7,5 с высвобождением лекарственных веществ в кишечнике.
Кишечно-растворимую оболочку получали методом дражирования суспензионным способом.
При получении состава суспензии особое внимание обращалось на ее седиментационную устойчивость, вязкость, плотность.
Для придания покрытию пластичности, увеличения адгезионной способности в суспензии в качестве пластифицирующих добавок вводили ПВП, твин-80, полиэтиленгликоль (ПЭГ)-6000, масло вазелиновое. В ходе экспериментов установлено, что наилучшей пластифицирующей способностью обладают ПЭГ-6000 и твин-80.
Для пигментации пленочных оболочек в состав вводили вспомогательное вещество титана диоксид и тальк, с целью окрашивания таблеточных оболочек в состав пленкообразующих растворов вводили краситель тропеолин 0.
На основании подбора растворителей, соотношения указанных полимеров и вспомогательных веществ нами составлены модели пленкообразующих растворов, которые представлены в таблице 4.
Существенное влияние на качество получаемой пленки оказывает содержание основного полимера. Содержание Eudragit L -100 полимера в пленкообразующем растворе (смесь №2 ) должно быть 1,5-1,7%, так как более высокое содержание полимера повышает тенденцию к склеиванию в процессе обработки, что приводит к образованию неровностей на поверхности пленочных слоев (смесь №1).
Таблица 3 - Составы пленкообразующих растворов
|
№ |
Полимер |
Содер жание полимера, % |
Вспомогательные вещества, в %г |
||||||
|
пластификаторы |
Титана диоксид |
Тропе- олин 0 |
Тальк |
Растворитель |
|||||
|
ПЭГ- 6000 |
Твин-80 |
Вазелин. масло |
|||||||
|
1 |
Eudragit L -100 |
4,5-5,5 |
0,050,1 |
0,05-0,1 |
0,01 0,03 |
0,01-0,03 |
0,01 0,03 |
0,1 0,2 |
Ацетон+ спирт 90% |
|
2 |
Eudragit L -100 |
1,5-1,7 |
0,3-0,5 |
0,05-0,1 |
0,05-0,1 |
0,1-0,15 |
0,01 0,05 |
0,250,3 |
ацетон+ спирт 90% |
|
3 |
Eudragit L -100 |
2,0-2,5 |
0,050,15 |
0,05-0,1 |
- |
0,01-0,03 |
0,01 0,03 |
0,250,3 |
Ацетон |
Наличие в смеси поверхностно активных веществ - полиэтиленоксида 6000, твина 80, способные диспергировать макрочастицы до размеров молекул, являются пластификаторами пленки и стабилизаторами пленкообразующей суспензии. Введение масла вазелинового в составы №1, №2 придает пленочным оболочкам блеск и эластичность.
В результате исследования механохимических свойств модельных пленок выбран наиболее оптимальный состав № 2 для покрытия таблеток.
При внедрении технологии пленочного покрытия таблеток использована установка «Суперкоатер 150 N».
Определены влияния различных технологических параметров на кинетику процесса нанесения и качество получаемых пленочных оболочек.
В барабан установки загружают 100 кг таблеток-ядер экстракта семян винограда сухого.
Таблетки-ядра обеспыливают при скорости вращения барабана 30 об/мин. Скорость воздуха составила 1600 м3/ч, скорость отсасываемого воздуха - 1700 м3/ч.
Для нагрева таблеток - ядер температуру входящего воздуха поднимают до 60°С. По истечении 20-25 мин на теплые таблетки-ядра, наносят первые порции пленкообразующего раствора, приготовленного по разработанной технологии. В качестве распылительного устройства применяют пневматическую форсунку внутреннего смешивания с диаметром сопла 1,2 мм. Скорость подачи пленкообразующего раствора регулируют изменением давления на перистальтическом насосе 2 МПа.
На основании экспериментальных данных, приведенных выше, в условиях установки Суперкоатер 150N температура входящего воздуха во время обдувки варьировалась от 50°С до 60 °С, на выходе температура составляла 45 - 50°С.
Выбрана скорость вращения барабана 25-30 об/мин, которая не позволяет разрушения таблеток на начальной стадии покрытия.
В процессе покрытия отбирали пробы с различной толщины оболочки и проверяли распадаемость таблеток на лабораторном идентификаторе.
В опытно-промышленных условиях определены технологические параметры нанесения пленочного покрытия таблеток экстракта семян винограда сухого, обеспечивающие удовлетворительное качество таблеточных оболочек.
Выводы:
- В результате исследования структурно-механических и технологических свойств экстракта семян винограда сухого показана возможность разработки состава таблеток.
- Подобраны оптимальные соотношения наполнителей, разрыхляющих и смазывающих вспомогательных веществ в таблеточной массе, и разработана технология, позволяющая получить таблетки.
- Проведены исследования по подбору состава кишечнорастворимой пленочной оболочки с использованием сополимеров акриловой и метакриловой кислот Eudragit L - 100 для покрытия таблеток с экстрактом семян винограда сухим.
- В опытно-промышленных условиях определены технологические параметры на несения пленочного покрытия таблеток экстракта семян винограда сухого, обеспечивающее удовлетворительное качество таблеточных оболочек.
СПИОК ЛИТЕРАТУРЫ:
- Багирова В.Л., Сатаева Л.Г. Разработка инновационных препаратов - основа повышения качества лекарственного обеспечения в Республике Казахстан // Российский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 33-37.
- Богоявленский А.П., Алексюк П.Г., Турмагамбетова А.С., Березин В.Э. Актуальные проблемы стандартизации фитопрепаратов и растительного сырья для их производства// Фундаментальные исследования. - 2013. - № 6 (часть 5). - стр. 1184-1187
- Сагиндыкова Б.А., Анарбаева Р.М., Сагинбазарова А.Б., Омирбаева А.Е. Разработка технологии комплексной переработки семян винограда // Материалы 14 Российского конгресса «Человек и лекарство». Сборник материалов Конгресса (тезисы докладов). Москва.-Апрель, 2007 г.- С.872.
- Б.А. Сагиндыкова, Р.М. Анарбаева Изучение объемно-технологических свойств сухого экстракта виноградных косточек //Фармацевтический бюллетень.- 2008.- №7-8. - С.9-11.
- Махкамов С.М. Основы таблеточного производства. -Ташкент.- 2004.- 148 с.
- Государственная Фармакопея Республики Казахстан - изд. первое. - Астана - 2008 г.- С. 547