Получение замещенных ариламидов дигалогенсалициловых кислот с использованием реагентов-переносчиков

АННОТАЦИЯ

В статье ставится задача поиска новых эффективных методов синтеза ариланилидов дигалогенсалициловых кислот. В результате работы были опробованы такие условия ведения процесса как: влияние типа катализатора, растворителя и соотношение реагентов на выход продукта. Таким образом, были выявлены условия наиболее оптимальные для получения анилидов в необходимых количествах.

Ключевые слова: реагенты-переносчики, салициловая кислота, амиды

Ариланилиды дигалогенсалициловых кислот обладают антигельминтными свойствами, поэтому весьма перспективным направлением является поиск молекул, обладающих наибольшей

активностью. Целью настоящей работы являлись проверка эффективности нового метода синтеза наиболее активных кандидатов с помощью «coupling reagents», а также поиск новых, наиболее оптимальных условий синтеза, в частности подходящего растворителя.

В современной органической химии, для получения полипептидов активно используются так называемые «coupling reagents» [3]. С их помощью можно синтезировать искомые амиды без необходимости получать хлорангидриды карбоновых кислот (схема 1)

Испробованные реагенты широко используют при синтезе полипептидов и каждый из них относится к разным классам: CDI - карбонилдиимидазолиды, HATU, HBTU- амминиевые и урониевые соли бензотриазола соответственно, PyBOP - фосфониевая соль бензотриазола. Механизм реакции может быть описан следующим образом на примере с HBTU (схема2):

В ходе исследования были выявлены следующие закономерности:

  • Исходная кислота обладает высокой реакционной способностью; поэтому нет необходимости в нагреве реакционной массы, - реакция проходит при комнатной температуре;
  • На образование комплекса кислоты с переносчиком в среднем необходимо полтора часа; ацилирование идет до 6 часов
  • Наиболее эффективным растворителем оказался тетрагидрофуран. При температуре (25.. .30) оС реакция проходит практически полностью.
  • Так как реагенты-переносчики чувствительны к кислороду, в связи с этим реакции необходимо вести в токе азота;

Экспериментальная часть

Исходную кислоту растворяли в растворителе, добавляли триэтиламин и переносчик, реакционную массу перемешивали при температуре (25.30) оС, протекание реакции контролировали методом ТСХ. К полученному раствору добавляли амин. После окончания реакции раствор упаривали досуха, полученный порошок суспендировали в 2М растворе гидроксида натрия. Полученный раствор промывали этилацетатом 3 раза, затем водный слой подкисляли 2М раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали, промывали водой и сушили. Результаты экспериментов сведены в таблицу 1.

Полученный продукт был проанализирован методами тонкослойной хроматографии, ИК- и 1Н-ЯМР- спектроскопии.

Выводы.

Применение реагентов-переносчиков позволяет получать ариланилиды дигалогенсалициловых кислот без сторонних примесей в среде тетрагидрофурана при температуре в (25.30) оС с выходом порядка 70-80% без образования высокотоксичных отходов.

32

Таблица 1 - Полученные результаты

Используемая исходная кислота

Используемый «coupling reagent»

Растворитель

Выход, % R2=H/Cl

Примечание, R2=H/Cl

4,6 - дибромсалициловая кислота

CDI

DCM

65/55

-

THF

83/88

-

1,4-диоксан

50/-

Реакция прошла не полностью/ не пошла

HATU

DCM

63/69

-

THF

75/72

-

1,4-диоксан

-/-

Реакция не пошла

HBTU

DCM

45/39

-

THF

60/70

-

1,4-диоксан

30/25

Много неустановленных примесей

PyBOP

DCM

75/72

-

THF

70/65

-

1,4-диоксан

68/-

-/ Реакция не пошла

4,6 - дихлорсалициловая кислота

CDI

DCM

68/50

-

THF

85/83

-

1,4-диоксан

55/40

Не прошла полностью

HATU

DCM

60/50

-

THF

78/75

-

1,4-диоксан

-/-

Реакция не пошла

HBTU

DCM

40/35

-

THF

65/60

-

1,4-диоксан

33/20

Много неустановленных примесей

PyBOP

DCM

-/-

Реакция не пошла

THF

70/70

-

1,4-диоксан

65/68

-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Christian A.G.N. Montalbetti. Amide bond formation and peptide coupling - литературный обзор - Tetrahedron, Volume 61, Issue 46, 2005 - 10827-10852 p.
  2. Nanda D. Sinha, Peter Davis. A simple method for N-acylation of adenosine and cytidine nucleosides using carboxylic acids activated In-Situ with carbonyldiimidazole - литературный обзор - Tetrahedron, Volume 36, Issue 51, 1995 - 9277-9280 p.
  3. Valeur, E. Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents - литературный обзор - Chemical Society Reviews, issue 2, 2009 - 606-631 p.
Год: 2014
Город: Шымкент
Категория: Медицина