АННОТАЦИЯ
У животных (мини-свиньи светлогорской популяции) изучена фармакокинетика противотуберкулезного средства тиозонид (производства ЗАО «ФАРМ-Синтез», Россия) после однократного внутрижелудочного введения в разных дозах. Концентрацию тиозонида в биологических объектах определяли методом жидкостной хроматографии с масс- спектрометрическим детектором. Предел обнаружения тиозонида в сыворотке крови составил 2 нг/мл. Установлено, что препарат быстро проникает в системный кровоток и длительно циркулирует в нем (более 48 часов).
Ключевые слова: фармакокинетика, тиозонид, противотуберкулезные препараты.
С начала 90-х годов отмечается отчетливая тенденция к ухудшению эпидемической ситуации по туберкулезу, которая характеризуется ростом заболеваемости и смертности, увеличением числа больных с тяжелыми остро прогрессирующими формами туберкулеза легких. Одной из причин этого в клиническом плане является лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза к основным противотуберкулезным препаратам, что определяется ВОЗ как «множественная лекарственная резистентность» - multi-drug-resistant TB; MDR-TB или МЛР и «экстремальная лекарственная устойчивость» - extensively drug-resistant TB; XDR-TB. Вынужденная полихимиотерапия больных туберкулезом с привлечением противотуберкулезных препаратов резервного ряда приводит к утяжелению побочных реакций со стороны различных органов и систем, что обусловливает затяжное течение и хронизацию воспалительных процессов. Поэтому актуальной остается проблема создания принципиально новых противотуберкулезных препаратов.
Тиозонид обладает высокой бактериостатической активностью в отношении вирулентных и лекарственно-устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis). Показано in vitro, что тиозонид обладает выраженным бактериостатическим действием, при этом минимальная ингибирующая концентрация (МИК) в отношении вирулентного и резистентных штаммов M.tuberculosis типа H37Rv, Cn-40, MS-115 не превышает 3,12-6,25 мкг/мл. Также показано, что тиозонид эффективен в отношении атипичных быстрорастущих штаммов, в частности, M.fortuitum NCTC 389 и M.smegmatis NCTC 8159, не активен в отношении Staphylococcus aureus ATCC 6538 Р, Escherichia coli ATCC 25922 и дрожжеподобных грибов Candida albicans ATCC 855-653. Тиозонид обладает также выраженным бактериостатическим действием на M.tuberculosis в рамках модели лекарственно устойчивого генерализованного туберкулеза у мышей. По результатам изучения острой токсичности в двух сериях экспериментов на мышах препарат относится к IV классу опасности в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76.
Цель исследования: изучение фармакокинетики тиозонида производства ЗАО «ФАРМ- Синтез», Россия у животных (мини-свиньи) после однократного внутрижелудочного введения в различных дозировках.
Материалы и методы. Эксперимент проводили на самцах мини-свиней светлогорской популяции (всего 9 голов). Средний вес животного составил 15 кг. Животные были разделены на 3 группы по 3 животных. Группы формировались методом случайной выборки. Животные 1-й группы получали препарат внутрижелудочно однократно в дозе 100 мг, животные 2-й группы - 200 мг, 3-й группы - 400 мг. Препарат вводили с помощью зонда. После введения препарата осуществляли отбор проб крови через 0.5,1,2,3,4.5,6,8,12,24,36,48,72,96 часов. Кровь забирали из хвостовой вены. Образцы крови центрифугировали в течение 4 минут при 4000 об/мин, сыворотку переносили в другие пробирки, замораживали и хранили при -350С до анализа.
Количественный анализ тиозонида в биологических образцах проводили методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием на приборе «Agilent 1200» (США) с хроматографической колонкой «ZORBAX SB C18 5мкм, 150*2,1мм». Калибровку и анализ проводили с применением внутреннего стандарта, специально синтезированного ЗАО «ФАРМ-Синтез», Россия. Индивидуальные проФили изменения концентpаций (C) тиозонида в сыворотке крови во времени (t), зарегистрированные после внутрижелудочного введения тиозонида, характеризовали максимальной концентрацией вещества (Cmax, наибольшее из измеренных значений) и временем ее достижения (tmax), площадью под кривой "концентрация - время" в пределах от нуля до момента отбора последней пробы крови (t = 96 ч), рассчитанной методом трапеций (AUC96h), а также периодом полувыведения (Т1/2). При обработке результатов оценивали среднее значение (mean), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку (SE), коэффициент вариации (CV), минимальное (min) и максимальное (max) значения.
Результаты и их обсуждение. Полученные данные показывают, что после внутрижелудочного введения животным кинетика препарата характеризуется быстрым поступлениием тиозонида в системный кровоток и длительной циркуляцией в нем (до 48 и более часов).
Максимальная концентрация в сыворотке крови животных после внутрижелудочного введения в разных дозах составила в среднем 31,7+6,0 нг/мл (для дозы 100 мг), 118,7+62,0 нг/мл (для дозы 200 мг) и 1043,3+66,1 нг/мл (для дозы 400 мг) и достигалась в диапазоне 1-8 часов.
Следует отметить, что значения концентраций тиозонида в каждой временной точки колебались в значительных пределах (CV до 170%). Период полувыведения колебался в интервале 20-45 часов.
Выводы. Проведенное исследование фармакокинетики тиозонида на животных (минисвиньи) показывает, что препарат быстро и полно всасывается в системный кровоток, длительно циркулирует в организме животных. Выбранный регламент отбора проб в полной мере характеризует фармакокинетический профиль и может быть использован при последующих фармакокинетических исследованиях с рекомендацией отбора до 48 часов.
ЛИТЕРАТУРА
- Демихова О.В. Изучение специфической противотуберкулезной активности препарата Тиозонид формы П1 и П2 при экспериментальном туберкулезе у мышей. Москва: ГУ ЦНИИТ РАМН, 2009.
- Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: Учебное пособие для врачей. Москва.2005.
- Мишин В.Ю. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии препаратами. //Проблемы туберкулеза. 2003.-№7.-Р.24-29.
- Перельман М.И. Туберкулез в России. //Consilium Medicum. -2001.-Vol.3, № 12. - H.564-568.