Технология получения таблеток индапамида пролонгированного действия

АННОТАЦИЯ

В результате проведенного исследования разработана технология таблеток индапамида 1,5 мг пролонгированного действия. Состав и технология получения разрабатываемой лекарственной формы обеспечивает соответствие таблеток требованиям проекта нормативной документации (проект ФСП) и получение требуемого профиля высвобождения активной фармацевтической субстанции. Кинетика перехода действующего вещества (индапамида) в среду растворения из разрабатываемого препарата эквивалентна кинетике перехода действующего вещества из оригинального препарата «Арифон® ретард таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, 1,5 мг» производства Лаборатории Сервье Индастри, (Франция).

Ключевые слова: пролонгированное высвобождение, индапамид, гипромелоза, профиль высвобождения, сравнительная кинетика растворения

Цель исследования

Разрабатываемые таблетки-ядра Индапамида пролонгированного высвобождения 1,5 мг является аналогом зарегистрированного препарата «Арифон® ретард таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, 1,5 мг» производства Лаборатории Сервье Индастри, (Франция). Поэтому кинетика перехода действующего вещества (индапамида) в среду растворения из разрабатываемого препарата должна быть эквивалентна кинетике перехода действующего вещества из оригинального препарата Арифон ретард.

Материалы и методы

В качестве АФИ (активного фармацевтического ингредиента) использовали субстанцию индапамида фирмы Ченгде Миракл Фармасеутикал Ко.Лтд, Китай (НД 42-14781-07). Данная субстанция представляет собой мелкодисперсный кристаллический порошок, имеющий пластинчатую форму кристаллов с размерами основной фракции до 12 мкм, не обладает сыпучестью и прессуемостью. Субстанция индапамида описана в монографиях Европейской, Британской и Американской фармакопей.

Сухое смешение компонентов таблетсмеси проводили в лабораторном миксере YB-5 (ф. Erweka). Влажное гранулирование смеси осуществляли в лабораторной сушилке-грануляторе Midi Glatt (ф. Glatt). Потерю в массе при высушивании определяли на электронном анализаторе влажности МА-30 (ф. Sartorius). Сыпучесть порошков определяли на приборе GTL (ф. Erweka), объёмную плотность до и после уплотнения измеряли на приборе типа SVM-121 (ф. Erweka). Прессуемость определяли на приборе ТВН-30 (ф. Erweka). Таблетирование проводили на лабораторном однопуансонном прессе Cambcavi C600B&C6 (ф. BEIJING C&C CAMBCAVI). Форму и размер частиц определяли с помощью автоматизированной системы для анализа формы и размера частиц Morphologi G3S (ф. Malvern Instruments Ltd.).

Результаты и обсуждение

Субстанция индапамида имеет неудовлетворительные технологические характеристики, которые представлены в таблице 1, но т.к. его дозировка в лекарственной форме очень мала, в первую очередь была исследована возможность использования метода прямого прессования, как самого эффективного и рационального метода получения таблетированных форм. Использовались

вспомогательные вещества фирмы DFE Pharma (различные типы лактозы моногидрата, рекомендованные для технологии прямого прессования) и фирмы Dow Chemical Сотрапу (марка гипромеллозы типа К для прямого прессования). В качестве скользящего вещества использовали кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200 Pharma), в качестве смазывающего - магния стеарат. Однако результаты анализа полученных масс для таблетирования на однородность распределения лекарственного вещества показали, что все смеси были неоднородны по составу.

Таблица 1 - Физико-химические и технологические свойства субстанции индапамида

№ п/п

Наименование показателя

Значение показателя

1.

Описание

почти белый кристаллический порошок

2.

Растворимость

растворим в безводном этаноле, практически нерастворим в воде

3.

Форма частиц (автоматизированная система для анализа формы и размера частиц Morphologi G3S фирмы Malvern Instruments Ltd)

плоские пластины

4.

Размер частиц, мкм

(лазерный анализатор размера частиц Mastersizer 3000

Malvern Instruments Ltd)

D10=2,26±0,071;

D50=6,02±0,262;

D90=12,3±0,390

5.

Насыпная плотность, г/см3 (прибор SVM-121, ф. Erweka) (до уплотнения)

0,38±0,02

6.

Насыпная плотность, г/см3 (прибор SVM-121, ф.

Erweka)

(после уплотнения)

0,51±0,02

7.

Сыпучесть, г/с (прибор GTL, ф. Erweka)

0,2±0,02

8.

Прессуемость, кгс (прибор ТВН-30, ф. Erweka)

1,9±0,05

В связи с этим, было принято решение о применении технологии влажного гранулирования. Использовались вспомогательные вещества, предназначенные для данной технологии: Pharmatose 200 M (лактозы моногидрат, наполнитель), Plasdon K-29/32 (повидон, связующее), Methocel K4M Premium (гипромеллоза с вязкостью 3000-5600 сР, типом замещения 2208, пролонгатор), Tablube® (магния стеарат, лубрикант). Качественный и количественный состав таблеток индапамида пролонгированного действия 1,5 мг представлен в таблице 2.

Таблица 2 - Состав таблетки-ядра Индапамида пролонгированного действия 1,5 мг

Наименование компонента

Состав на 1 таблетку-ядро, мг

Индапамид

1,5

Лактозы моногидрат

134,5

Повидон К-30

4,0

Гипромеллоза К4М

56,0

Кремния диоксид коллоидный

2,0

Магния стеарат

2,0

Масса таблетки-ядра:

200,0

Изготовление массы для таблетирования осуществляли в лабораторной сушилке- грануляторе Midi Glatt (ф. Glatt). При включенном нагреве перемешивали отвешенные количества индапамида, кремния диоксида коллоидного и лактозы моногидрата, затем увлажняли полученную смесь 10 % раствором повидона. После окончания подачи увлажнителя производили сушку гранулята. После чего производили опудривание гипромелозой и магния стеаратом.

Параметры стадии гранулирования и их оптимальные значения были определены экспериментально [3]. Был выбран следующий режим технологического процесса получения массы для таблетирования:

время сухого перемешивания компонентов 5 мин;

скорость подачи увлажнителя 3,4 - 3,8 мл/мин;

температура сушки смеси (в слое) 36 - 40 ° С;

потеря в массе при высушивании 1,5 - 2,0 %;

время опудривания 2-3 мин.

Таблетирование проводили на лабораторном однопуансонном прессе Cambcavi C00B&C6 (ф. BEIJING C&C CAMBCAVI). Таблетки-ядра Индапамида 1,5 мг пролонгированного высвобождения — круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8 мм, радиусом кривизны 0,9 Д, массой 0,2 г.

Показатели качества таблеток индапамида пролонгированного действия 1,5 мг представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Таблетки-ядра Индапамида 1,5 мг

Наименование показателя

норма

критические значения

Средняя масса и однородность массы таблеток, г

0,2 г ± 7,5 % (0,185 - 0,215 г)

менее 0,285

более 0,215

Прочность таблеток на истирание, %

97

-

менее 97

-

Прочность таблеток на излом, кгс

8

10

менее 8

более 10

Тест «Растворение» таблеток-ядер индапамида проводили в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04 (прибор типа «Лопастная мешалка», среда растворения - 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты, объем среды растворения - 500 мл, скорость вращения мешалки - 50 об/мин, отбор проб - 4, 8 и 16 ч).

Нормы растворения разрабатываемого препарата согласуются с нормами по высвобождению активной фармацевтической субстанции в препарате «Арифон® ретард, таблетки с контролируемым высвобождением покрытые пленочной оболочкой 1,5 мг». В раствор должно перейти C16H16ClN3O3S (индапамида): от 17 % до 35 % через 4 ч, от 35 % до 55 % через 8 ч и не менее 75 % через 16 ч.

Разработанная технология изготовления обеспечивает соответствие всех показателей качества требованиям проекта нормативной документации, а также эквивалентность кинетики растворения разрабатываемого препарата кинетике растворения оригинального препарата. Эквивалентность кинетики растворения лекарственного вещества оценивали, исходя из фактора сходимости (f2) [4], который составил 77,3.

ВЫВОДЫ

В результате проведенной научно-исследовательской работы разработана технология производства таблеток-ядер индапамида 1,5 мг с пролонгированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента. Произведен выбор оптимального режима процесса производства разрабатываемой лекарственной формы для обеспечения требуемого профиля высвобождения активной фармацевтической субстанции.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Е.В. Флисюк, А.В. Палечкин, М.А. Буракова, Л.М. Маркова, Е.И. Саканян, Б.К. Котовский Моделирование процесса истирания гранул с растительными экстрактами в псевдоожиженном слое//Хим.-фарм. журнал, №7- 2005, - с. 54-56.
  2. Государственная фармакопея СССР XI издания, вып. 1. - М.: Медицина, 1987.
  3. ОФС 42-0003-04 «Растворение»
  4. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания, Приложение 4, Москва.- 2008.
Год: 2014
Город: Шымкент
Категория: Медицина