АННОТАЦИЯ
В результате проведенного исследования разработана технология таблеток индапамида 1,5 мг пролонгированного действия. Состав и технология получения разрабатываемой лекарственной формы обеспечивает соответствие таблеток требованиям проекта нормативной документации (проект ФСП) и получение требуемого профиля высвобождения активной фармацевтической субстанции. Кинетика перехода действующего вещества (индапамида) в среду растворения из разрабатываемого препарата эквивалентна кинетике перехода действующего вещества из оригинального препарата «Арифон® ретард таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, 1,5 мг» производства Лаборатории Сервье Индастри, (Франция).
Ключевые слова: пролонгированное высвобождение, индапамид, гипромелоза, профиль высвобождения, сравнительная кинетика растворения
Цель исследования
Разрабатываемые таблетки-ядра Индапамида пролонгированного высвобождения 1,5 мг является аналогом зарегистрированного препарата «Арифон® ретард таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, 1,5 мг» производства Лаборатории Сервье Индастри, (Франция). Поэтому кинетика перехода действующего вещества (индапамида) в среду растворения из разрабатываемого препарата должна быть эквивалентна кинетике перехода действующего вещества из оригинального препарата Арифон ретард.
Материалы и методы
В качестве АФИ (активного фармацевтического ингредиента) использовали субстанцию индапамида фирмы Ченгде Миракл Фармасеутикал Ко.Лтд, Китай (НД 42-14781-07). Данная субстанция представляет собой мелкодисперсный кристаллический порошок, имеющий пластинчатую форму кристаллов с размерами основной фракции до 12 мкм, не обладает сыпучестью и прессуемостью. Субстанция индапамида описана в монографиях Европейской, Британской и Американской фармакопей.
Сухое смешение компонентов таблетсмеси проводили в лабораторном миксере YB-5 (ф. Erweka). Влажное гранулирование смеси осуществляли в лабораторной сушилке-грануляторе Midi Glatt (ф. Glatt). Потерю в массе при высушивании определяли на электронном анализаторе влажности МА-30 (ф. Sartorius). Сыпучесть порошков определяли на приборе GTL (ф. Erweka), объёмную плотность до и после уплотнения измеряли на приборе типа SVM-121 (ф. Erweka). Прессуемость определяли на приборе ТВН-30 (ф. Erweka). Таблетирование проводили на лабораторном однопуансонном прессе Cambcavi C600B&C6 (ф. BEIJING C&C CAMBCAVI). Форму и размер частиц определяли с помощью автоматизированной системы для анализа формы и размера частиц Morphologi G3S (ф. Malvern Instruments Ltd.).
Результаты и обсуждение
Субстанция индапамида имеет неудовлетворительные технологические характеристики, которые представлены в таблице 1, но т.к. его дозировка в лекарственной форме очень мала, в первую очередь была исследована возможность использования метода прямого прессования, как самого эффективного и рационального метода получения таблетированных форм. Использовались
вспомогательные вещества фирмы DFE Pharma (различные типы лактозы моногидрата, рекомендованные для технологии прямого прессования) и фирмы Dow Chemical Сотрапу (марка гипромеллозы типа К для прямого прессования). В качестве скользящего вещества использовали кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200 Pharma), в качестве смазывающего - магния стеарат. Однако результаты анализа полученных масс для таблетирования на однородность распределения лекарственного вещества показали, что все смеси были неоднородны по составу.
Таблица 1 - Физико-химические и технологические свойства субстанции индапамида
|
№ п/п |
Наименование показателя |
Значение показателя |
|
1. |
Описание |
почти белый кристаллический порошок |
|
2. |
Растворимость |
растворим в безводном этаноле, практически нерастворим в воде |
|
3. |
Форма частиц (автоматизированная система для анализа формы и размера частиц Morphologi G3S фирмы Malvern Instruments Ltd) |
плоские пластины |
|
4. |
Размер частиц, мкм (лазерный анализатор размера частиц Mastersizer 3000 Malvern Instruments Ltd) |
D10=2,26±0,071; D50=6,02±0,262; D90=12,3±0,390 |
|
5. |
Насыпная плотность, г/см3 (прибор SVM-121, ф. Erweka) (до уплотнения) |
0,38±0,02 |
|
6. |
Насыпная плотность, г/см3 (прибор SVM-121, ф. Erweka) (после уплотнения) |
0,51±0,02 |
|
7. |
Сыпучесть, г/с (прибор GTL, ф. Erweka) |
0,2±0,02 |
|
8. |
Прессуемость, кгс (прибор ТВН-30, ф. Erweka) |
1,9±0,05 |
В связи с этим, было принято решение о применении технологии влажного гранулирования. Использовались вспомогательные вещества, предназначенные для данной технологии: Pharmatose 200 M (лактозы моногидрат, наполнитель), Plasdon K-29/32 (повидон, связующее), Methocel K4M Premium (гипромеллоза с вязкостью 3000-5600 сР, типом замещения 2208, пролонгатор), Tablube® (магния стеарат, лубрикант). Качественный и количественный состав таблеток индапамида пролонгированного действия 1,5 мг представлен в таблице 2.
Таблица 2 - Состав таблетки-ядра Индапамида пролонгированного действия 1,5 мг
|
Наименование компонента |
Состав на 1 таблетку-ядро, мг |
|
Индапамид |
1,5 |
|
Лактозы моногидрат |
134,5 |
|
Повидон К-30 |
4,0 |
|
Гипромеллоза К4М |
56,0 |
|
Кремния диоксид коллоидный |
2,0 |
|
Магния стеарат |
2,0 |
|
Масса таблетки-ядра: |
200,0 |
Изготовление массы для таблетирования осуществляли в лабораторной сушилке- грануляторе Midi Glatt (ф. Glatt). При включенном нагреве перемешивали отвешенные количества индапамида, кремния диоксида коллоидного и лактозы моногидрата, затем увлажняли полученную смесь 10 % раствором повидона. После окончания подачи увлажнителя производили сушку гранулята. После чего производили опудривание гипромелозой и магния стеаратом.
Параметры стадии гранулирования и их оптимальные значения были определены экспериментально [3]. Был выбран следующий режим технологического процесса получения массы для таблетирования:
время сухого перемешивания компонентов 5 мин;
скорость подачи увлажнителя 3,4 - 3,8 мл/мин;
температура сушки смеси (в слое) 36 - 40 ° С;
потеря в массе при высушивании 1,5 - 2,0 %;
время опудривания 2-3 мин.
Таблетирование проводили на лабораторном однопуансонном прессе Cambcavi C00B&C6 (ф. BEIJING C&C CAMBCAVI). Таблетки-ядра Индапамида 1,5 мг пролонгированного высвобождения — круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8 мм, радиусом кривизны 0,9 Д, массой 0,2 г.
Показатели качества таблеток индапамида пролонгированного действия 1,5 мг представлены в таблице 3.
Таблица 3 - Таблетки-ядра Индапамида 1,5 мг
|
Наименование показателя |
норма |
критические значения |
||
|
Средняя масса и однородность массы таблеток, г |
0,2 г ± 7,5 % (0,185 - 0,215 г) |
менее 0,285 |
более 0,215 |
|
|
Прочность таблеток на истирание, % |
97 |
- |
менее 97 |
- |
|
Прочность таблеток на излом, кгс |
8 |
10 |
менее 8 |
более 10 |
Тест «Растворение» таблеток-ядер индапамида проводили в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04 (прибор типа «Лопастная мешалка», среда растворения - 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты, объем среды растворения - 500 мл, скорость вращения мешалки - 50 об/мин, отбор проб - 4, 8 и 16 ч).
Нормы растворения разрабатываемого препарата согласуются с нормами по высвобождению активной фармацевтической субстанции в препарате «Арифон® ретард, таблетки с контролируемым высвобождением покрытые пленочной оболочкой 1,5 мг». В раствор должно перейти C16H16ClN3O3S (индапамида): от 17 % до 35 % через 4 ч, от 35 % до 55 % через 8 ч и не менее 75 % через 16 ч.
Разработанная технология изготовления обеспечивает соответствие всех показателей качества требованиям проекта нормативной документации, а также эквивалентность кинетики растворения разрабатываемого препарата кинетике растворения оригинального препарата. Эквивалентность кинетики растворения лекарственного вещества оценивали, исходя из фактора сходимости (f2) [4], который составил 77,3.
ВЫВОДЫ
В результате проведенной научно-исследовательской работы разработана технология производства таблеток-ядер индапамида 1,5 мг с пролонгированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента. Произведен выбор оптимального режима процесса производства разрабатываемой лекарственной формы для обеспечения требуемого профиля высвобождения активной фармацевтической субстанции.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Е.В. Флисюк, А.В. Палечкин, М.А. Буракова, Л.М. Маркова, Е.И. Саканян, Б.К. Котовский Моделирование процесса истирания гранул с растительными экстрактами в псевдоожиженном слое//Хим.-фарм. журнал, №7- 2005, - с. 54-56.
- Государственная фармакопея СССР XI издания, вып. 1. - М.: Медицина, 1987.
- ОФС 42-0003-04 «Растворение»
- Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания, Приложение 4, Москва.- 2008.