АННОТАЦИЯ
В настоящее время является актуальной разработка состава и технологии лекарственных средств, имеющих комплексное воздействие на патогенетические звенья как основной, так и сопутствующих патологий. Для предотвращения развития патологических процессов, сопровождающихся гипоксическим состоянием, в последнее время применяется кверцетин.
Сложность разработки лекарственных форм на его основе связана с низкой растворимостью. Данная статья является частью работы, посвященной повышению биодоступности кверцетина путем создания твердых дисперсий на основе высокомолекулярных веществ.
Ключевые слова: кверцетин, биодоступность, твердые дисперсии.
Цель исследования. В настоящее время доказана ведущая роль интенсификации свободнорадикальных процессов (СРП) в развитии патологических процессов, сопровождающихся гипоксическим состоянием. Одним из способов предотвращения окислительного стресса является активирование антиоксидантных соединений, способных в малых концентрациях тормозить чрезмерное образование свободных радикалов в результате окислительного стресса. Большой интерес среди антиоксидантов вызывает кверцетин (KB). Это природный флавоноид, выделенный из древесины лиственницы. Он обладает широким спектром биологической активности: способствует уменьшению проницаемости и ломкости капилляров, снимает спазмы гладкой мускулатуры, имеет выраженную антиоксидантную активность, нормализует процессы функционирования эндокринной, сердечно-сосудистой и др. систем организма человека. Следует отметить, что кверцетин угнетает процессы не только неферментного, но и ферментного перекисного окисления липидов. Кроме того, препарат защищает от окисления кислоту аскорбиновую и адреналин, продукты окисления которых способны дополнительно активировать перекисное окисление липидов. Параллельно кверцетин активизирует ферменты антиоксидантной защиты (каталаза, супероксиддисмутаза и др.). Антиоксидантными свойствами обладает и ряд его метаболитов [7]. Поэтому разработка фармацевтических препаратов с КВ является актуальной задачей фармацевтической науки.
При разработке состава и технологии фармацевтического препарата большое внимание уделяют улучшению растворимости активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Согласно проведенным ранее исследованиям, субстанция кверцетина не растворима в воде. Изменение рН приводит к незначительному увеличению растворимости. На основании полученных данных его можно отнести к IV классу по биодоступности согласно системе биофармацевтической классификации лекарств. Одним из направлений увеличения биодоступности АФИ является использование его в форме твердых дисперсий (ТД) со вспомогательными веществами [4,5].
Твердые дисперсии - это би- или многокомпонентные системы, состоящие из лекарственного вещества и носителя с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. Использование твердых дисперсий в медицине перспективно для оптимизации высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы (ЛФ); повышения биодоступности и усиления фармакологической активности лекарственного вещества за счет увеличения его растворимости; модифицирования скорости высвобождения активного фармацевтического ингредиента; устранения нежелательных побочных реакций на организм за счет снижения дозировки; устранения неприятного запаха, вкуса и так далее [7].
Рациональный выбор вспомогательных веществ позволяет обеспечить максимальный терапевтический эффект АФИ лекарственного средства, уменьшить побочные эффекты, а в некоторых случаях усилить действие введенной субстанции. Применение твердых дисперсий с использованием полимеров заслуживает особого внимания вследствие биоадгезивних свойств полимеров. При попадании на слизистые оболочки и кожу макромолекулы высокомолекулярных веществ адсорбируются на их поверхности, и как правило, увеличивают проницаемость клеточных мембран (в низких концентрациях), обеспечивают активный трансмукозний транспорт АФИ [2].
Поэтому целью нашей работы стало изучение технологических и биофармацевтических показателей твердых дисперсий кверцетина на основе различных высокомолекулярных веществ.
Материалы и методы.
Объектами исследования стали твердые дисперсии с кверцетином на основе в- циклодекстрина, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля-6000, которые были получены жидкофазным и твердофазным методом. Жидкофазный метод основывается на том, что кверцетин вводится в носитель в виде спиртового раствора при перемешивании и нагревании до 75 0С до полного удаления растворителя с получением кристаллического комплекса. Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического кверцетина и носителя в вибромельнице. Технологические показатели (насыпную плотность, сыпучесть, растворимость,влажность и т.д.) определяли согласно методикам, приведенным в Государственной Фармакопее Украины [1,3].
Результаты и обсуждение.
Для проведения сравнительного анализа характеристик твердых дисперсий были получены образцы, состав которых приведен в таблице 1.
Таблица 1 - Состав модельных образцов твердых дисперсий.
|
№ |
Исследуемый материал |
|
1 |
кверцетин |
|
5 |
*кверцетин +в—циклодекстрин 1:1 |
|
6 |
*кверцетин +ПВП 1:1 |
|
7 |
*кверцетин + ПЕО1:1 |
|
8 |
*кверцетин +ПЕО 1:2 |
|
9 |
*кверцетин +ПВП 1:2 |
|
10 |
*кверцетин +в—циклодекстрин 1:2 |
|
11 |
кверцетин + ПВП 1:1 |
|
12 |
кверцетин +ПЕО 1:1 |
|
13 |
кверцетин +в—циклодекстрин 1:1 |
Примечание. 1:1, 1:2 - соотношение кверцетина и носителя, * - образцы, полученные твердофазным методом.
Для всех образцов были проведены исследования по изучению характеристик твердых дисперсий, которые приведены в таблице 2.
Таблица 2 - Технологические показатели полученных дисперсий
|
№ |
Индекс Карра |
К пресс, (г/мм) |
Сыпучесть, г/с |
Влажность, % |
Увеличение растворимости |
|
1 |
29,72 |
0,735 |
2,02 |
0,95 |
— |
|
5 |
30,00 |
1,265 |
0,12 |
3,33 |
3,53 |
|
6 |
12,00 |
1,388 |
3,50 |
2,07 |
3,94 |
|
7 |
12,06 |
1,315 |
4,92 |
1,00 |
4,94 |
|
8 |
5,70 |
1,296 |
6,01 |
0,93 |
3,52 |
|
9 |
4,99 |
1,388 |
2,68 |
0,71 |
3,47 |
|
10 |
11,64 |
1,492 |
2,60 |
0,85 |
2,94 |
|
11 |
12,50 |
1,538 |
4,60 |
0,62 |
7,35 |
|
12 |
7,51 |
2,280 |
5,10 |
1,12 |
31,65 |
|
13 |
30,23 |
1,531 |
2,56 |
1,98 |
28,53 |
Как видно из данных, приведенных в таблице, все образцы за исключением чистого кверцетина, сохраняют способность к сохранению формы после прессования. Показатель коэффициента прессуемости изменяется в сторону увеличения для всех образцов по сравнению с субстанцией кверцетина в соответствии с изменением вязкостно-реологических и текстурных свойств полученных образцов, что можно пояснить наличием пластифицирующих свойств носителей. Введение в состав ТД ПЭО-6000 позволяет увеличить в 2-3 раза сыпучесть исходной субстанции. Наличие в—циклодекстрина в ТД увеличивает способность к удержанию влаги, что в свою очередь может привести к нестабильности препарата в процессе производства и хранения. Увеличение количества носителя при получении образцов не принесло желаемого результата повышения растворимости. Но полученные результаты свидетельствуют, что на данный показатель влияет выбор метода получения. Так ТД, полученные жидкофазным методом, имели значения растворимости кверцетина в 7,35 раз (ПВП), 31,65 раз (ПЭО-6000), и 28,53 раз (в- циклодекстрина) больше по сравнению с исходным материалом.
ВЫВОДЫ.
Показано, что использование в качестве носителя в-циклодекстрина увеличивает способность к сохранению остаточной влаги в полученных образцах, а добавление ПВП способствует уменьшению количества влаги в активном фармацевтическом ингредиенте.
Образцы, где в качестве носителя использовались ПВП и ПЭО-6000 увеличивают сыпучесть в 1,5 - 3 раза по сравнению с кверцетином
Установлено, что прессуемость твердых дисперсий зависит от пластичности материала носителя и повышается с увеличением молекулярной массы носителя.
Использование жидкофазного метода способствует увеличению значения растворимости кверцетина в 31,65 раза (ПЭО-6000).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Державна фармакопея Украіни / Державне п-во «Науково-експертний фармакопейний центр». — 1-е вид., 2 допов. — Х.: РІРЕГ, 2008. — 620 с.
- Допоміжні речовини, що використовуються для варіювання біофармацевтичних показників Ковалевская И.В, Кутова О.В// Materialy IX mezinarodni vedecko — prakticka conference «Aktualni vymozenosti vedy — 2013» - Dil 15. Lekarstvi. Chemie a chemicka technologie: Praha. Publishing House « Education and Science» s.r.o — stran. 99 — 101.
- Душкин А.В. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов /Душкин А.В. // Химия в интересах устойчивого развития. — 2004. — Т.12, №3. — С. 251-274.
- Классификация лекарственных средств перорального применения в образцовом списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения согласно системе биофармклассификации. EJPB; сентябрь 2004 год. - № 58(2). - с.265-78.
- Ковалевская И.В Визначення фізико-хімічних характеристик кверцетину/Ковалевская И.В// Актуальні питания фа-рмацевтичноі' і медичноі' практики. — 2014. — № 1. — с. 9 — 11.
- Ковалевская И.В Перспективы использования антиоксидантов в медикаментозной терапии гипоксических состояний/Ковалевская И.В// Фармация Казахстана. — 2014. — № 8. — С. 31-34.
- Повышение биодоступности малорастворимых лекарственных веществ с помощью твердых дисперсий с полиэтиленгликолем/И.И. Краснюк (мл.), В.А. Попков, В.Ю: Решетняк, Ю.В: Оковпень//Российский медицинский журнал. 2005. - №6. - С. 34-37.