АННОТАЦИЯ

Последняя актуализация правил надлежащего производства лекарственных средств и внедрение требований фармацевтической системы качества расширило нормативы GMP на все этапы жизненного цикла лекарственных средств, включая этап масштабирования процессов и трансфера технологии при внедрении в производство. Этот подход, в свою очередь, требует документирования всех процедур, которые должны быть основаны на структурировании (схематизации) процесса масштабирования и трансфера технологии в целом, чему и посвящены исследования, изложенные в данной статье.

Ключевые слова: лекарственное средство, жизненный цикл лекарственного средства, масштабирование процесса, трансфер технологии, фармацевтическая система качества, твердые лекарственные формы.

Цель исследования.

Современная система обеспечения качества лекарственных средств базируется на фармацевтической системе качества (PQS - Pharmaceutical Quality System), которая установлена ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Humane Use) [1,2]. Основополагающий принцип системы PQS - качество каждого лекарственного средства может быть гарантировано для конечного потребителя только при условии, что оно встраивается и обеспечивается на каждом этапе жизненного цикла продукта. В соответствии с последней актуализацией правил надлежащего производства требования GMP распространены (расширены) на все этапы жизненного цикла лекарственного средства [1,2].

Одним из этапов жизненного цикла лекарственного средства, предшествующего его рутинному серийному промышленному выпуску, является масштабирование процесса производства до уровня промышленного и трансфер технологии (Technology Transfer) [2]. Выработка единообразных (стандартизованных) процедур в рамках общего процесса трансфера технологии позволит регламентировать и унифицировать их применительно к любому продукту, а также реально на практике обеспечить качество лекарственного средства на следующем этапе его жизненного цикла - производстве коммерческих серий продукции (Commercial Manufacturing).

Задачами данной работы являлось: схематизация подходов к процедурам

масштабирования процессов и трансфера технологии при внедрении в производство лекарственных средств, применительно к производству твердых дозированных лекарственных форм, а так же определение основных направлений разработки письменных процедур (методик, SOPs) для полноценной письменной регламентации этого процесса.

Материалы и методы.

Разработка процедур для этапа масштабирования процесса и трансфера технологии, как отдельного процесса в рамках PQS, возможна, если существуют (разработаны) процедуры встраивания качества в лекарственное средство на предыдущем этапе его жизненного цикла - в рамках процесса фармацевтической разработки (Pharmaceutical Development) [2,3].

Один из основополагающих принципов фармацевтической системы качества, который регламентирован последней актуализированной редакцией правил GMP EU: «управление продукцией и знаниями должны осуществляться на всех этапах жизненного цикла продукта» [1]. Применение системы управления знаниями (Knowledge Management) на этапе масштабирования техпроцесса и трансфера технологии должно позволить не только не потерять полученные и накопленные на этапе фармразработки знания, но и максимально полно использовать их для решения следующих задач (в рамках системы PQS):

• сформировать программу мероприятий по переносу технологии (Technology Transfer), включая испытания по масштабированию технологии (в лабораторных условиях, на «пилотном» участке, в условиях промышленного производства) с учетом требований ICH;
• составить и обосновать программу мониторингов параметров процесса получения (производства) и качества продукта (Process Performance and Product Quality Monitoring System), в соответствии с требованиями PQS и основываясь на системе управления рисками (QRM - Quality Risk Management) [4];
• провести масштабирование технологического процесса до стандартизованных размеров коммерческих серий продукта (с учетом производственной рецептуры / формулы, приводимой в регистрационном досье на продукт), осуществить перенос технологии на реальные производственные мощности производственного участка, а также обзор (мониторинг, анализ) предварительно оцененных рисков (Risk Review);
• разработать программу проверки правильности, воспроизводимости и стабильности процесса промышленного производства продукта и схему валидации технологического процесса (Process Validation Scheme), если это необходимо и допустимо (например, при формировании регистрационного досье в формате CTD) [5];
• провести валидацию технологического процесса (Process Validation), как проверку его правильности, воспроизводимости и стабильности (в соответствии с разработанной программой и схемой) согласно традиционных требований GMP EU (annex 15) [1] и/или актуализированных подходов к валидации процессов (Process Validation: General Principles and Practices) [6].

Как результат - обеспечить внедрение продукта, введя в действие окончательно утвержденные версии основной производственной документации и системы мониторингов качества каждой коммерческой серии продукта.

Специфика производства твердых дозированных лекарственных форм - таблеток и твердых желатиновых капсул - требует особого внимания при переносе технологии (масштабировании процессов и трансфере технологии) из-за сложности самого технологического процесса производства. Наиболее значимым, для воспроизводимости процессов при их масштабировании и трансфере, является применение стрессовых, в отношении действующих и вспомогательных веществ, технологических операций. К таким операциям можно отнести: получение смеси компонентов (аспекты совместимости, стабильность), получение гранул (воздействие влаги, температуры, кислорода воздуха), получение массы для таблетирования или инкапсулирования (аспекты обеспечения однородности распределения гранулята и опудривающих компонентов), получение лекарственной формы (механические воздействия) и др. Каждая из этих операций характеризуется значительным количеством регулируемых и изменяемых параметров, что способствует возникновению риска ухудшения показателей качества ... как промежуточных продуктов, так и готового лекарственного средства, поддержания стабильности качественных показателей при установленном сроке хранении. Правильный подбор параметров ведения каждой из операций процесса, а также правильная программа мониторингов этих параметров, обоснованные результатами оценивания рисков (Risk Assessment) - залог успешной практики масштабирования технологических процессов и трансфера технологии этого вида фармацевтической продукции.

Результаты и обсуждение.

В результате проведенной работы для последующей организации практических и систематизированных мероприятий по масштабированию процесса и трансферу технологии, нами: - обоснована необходимость выделения комплекса процедур по масштабированию процессов и трансферу технологии как отдельной самостоятельной системы/процесса в рамках требований PQS и с учетом системного/процессного подхода;

• определены варианты ситуаций, предшествующие трансферу (переносу) технологии на промышленный производственный участок, как факторы, определяющие вариабельность процедур масштабирования и трансфера технологии (схематично представлена на Рис.1);
• сформулирована и схематично визуализирована систематизация основных групп мероприятий в рамках процесса масштабирования и трансфера технологи (схематично представлена на Рис.2 - с отображением основных составляющих процесса и ожидаемых документально оформляемых результатов по каждой из этих составляющих), а так же блок- схема этого процесса.

Предложенная схематизация процесса масштабирования и трансфера технологии обеспечивают рациональный алгоритм создания (разработки) системы документации, детально регламентирующей соответствующие процедуры. Документирование процедур в рамках системы масштабированию процесса и трансфера технологии позволит, в свою очередь, стандартизовать соответствующие действия и их последовательность, распределить ответственность между подразделениями и отдельными специалистами (персонал), максимально на практике оптимизировать весь процесс. В конечном итоге, в соответствии с требованиями современной системы PQS - обеспечить встраивание качества в продукт на данном этапе жизненного цикла продукта и, соответственно, повысить гарантии для конечного потребителя в качестве, безопасности и эффективности лекарственного средства, производимого в промышленных масштабах и реализуемого в коммерческих объемах.

ВЫВОДЫ.

Таким образом, в результате проведенной работы была предложена схематизация подходов к процедурам масштабирования процессов и трансфера технологии при внедрении в производство лекарственных средств (применительно к производству твердых дозированных лекарственных форм), а также определены основные процедуры, для которых потребуются письменно прописанные методики (SOPs).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. - 2013. - Chapter 1. Pharmaceutical Quality System.
2. Document ICH Q10. Pharmaceutical Quality System. 2009.
3. Document ICH Q8(R2). Pharmaceutical Development. 2009.
4. Document ICH Q9. Quality Risk Management. 2006.
5. The rules governing medicinal products in the European Union. - V.2B. - Notice to applicants. Medicinal products for human use. Common Technical Document. - 2008.
6. Guideline on Process Validation. - 2013 - EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012.