Терапия интерферонами хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, осложненных предраковой патологией репродуктивной системы женщины

АННОТАЦИЯ

Терапия интерферонами хронических воспалительных заболеваний, осложненных предраковой патологией репродуктивной системы женщины.

Обследовано 150 пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза с длительным латентным течением. У 100% идентифицирован вирус герпеса, в 86,7% ассоциированный с вирусом папилломы человека, в 100% обнаружены фоновые или предраковые заболевания эндометрия и шейки матки. В комплексное лечение включены альфа-интерфероны-2В общим курсом 20-60млн, длительность лечения от 2-х до 6-ти месяцев.

Авторы настаивают на точке зрения длительной интерферонотерапии с промежутками между инъекциями 1-2 дня.

Ключевые слова: хроническое воспаление, предрак, альфа-интерфероны-2В.

В последние годы увеличивается число пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (ХВЗОМТ), осложнёнными фоновой и предраковой патологией. Они имеют полиморфную клиническую картину и негативное влияние на репродуктивное здоровье, несут онкологическую опасность для женщины. Существующие схемы лечения не учитывают характерный для сегодняшнего дня этиологический фактор: микст - инфекция с обязательным присутствием вирусов. Поэтому особое внимание заслуживают препараты интерферона (ИФН) [1], которые оказывают иммуномодулирующий, противовирусный и антипролиферативный эффект. В основе механизма ИФН лежит их способность связываться с рецепторами клеток [1,2,7] с последующей индукцией внутриклеточных процессов, которые прекращают репликацию вирусов, активируют фагоцитарную активность макрофагов, специфическую цитотоксичность лимфоцитов к клеткам-мишеням и ингибируют пролиферацию.

Цель исследования: повысить эффективность лечения больных с ХВЗОМТ, осложненными предраковыми заболеваниями, путем включения в комплексную терапию рекомбинатного а - ИФН-2В.

Материал и методы исследования: В основу работы положены клинические и параклинические исследования 150 (100%) пациенток с ХВЗОМТ, осложнёнными фоновой и предраковой патологией органов репродуктивной системы.

В работе использованы: клинические и лабораторные методы - общий и биохимический анализ крови, иммуноферментный анализ (ИФА) антител Ig G и Ig М к вирусу герпеса 1-7 типа, полимеразная цепная реакция (ПЦР) ВПЧ онкогенных типов, ИФА гормонов гипофизарно-яичниковой системы; бактериологическое исследование соскоба слизистой тела и шейки матки, уретры; цитологическое исследование аспирата уретры, экзо - эндоцервикса, аспирата пайпель-биопсии эндометрия матки: подтверждением воспалительного процесса считалось наличие воспалительных инфильтратов, состоящих из плазматических и лимфоидных элементов с преобладанием нейтрофилов, плазматических клеток, эозинофилов, фиброцитов. Признаки поражения клеток герпесом: увеличение ядер плоского эпителия с гипохромией и с дезагрегацией хроматина, наличие многоядерных клеток больших размеров с характерным «нагромождением ядер». Клетки приобретают уродливые формы, их ошибочно можно расценить как раковые. Для поражения клеток вирусом папилломы человека характерно наличие койлоцитов. Это клетки плоского эпителия поверхностного или промежуточного слоев, имеющие выраженную зону просветления вокруг ядра. Пациенткам, у которых цитологическое исследование аспирата матки указывало на наличие гиперплазии эндометрия и данные гинекологического опроса свидетельствовали об изменении характера менструальной функции, проводилось фракционное диагностическое выскабливание слизистой тела и шейки матки во II фазу менструального цикла под конролем гистероскопии. Всем пациенткам проводилось УЗИ органов малого таза; МРТ головного мозга, краниография (по показаниям); расширенная кольпоскопия, лапароскопия (по показаниям).

ИФН вводился в дозе 1 млн. внутримышечно и/или местно - субэпителиально в шейку матки через день. Курсовая доза а - ИФН-2В носила индивидуальный характер для каждой пациентки (в среднем составляла 20-60 млн.) и проводилась до момента полного излечения. Данная схема введения интерферона обусловлена фармакологическими свойствами препарата. Взаимодействие ИФН с клеткой осуществляется опосредованно через специфический рецептор на мембране клетки. Количество рецепторов - величина динамичная, под действием высоких доз ИФН их число на клетках уменьшается в несколько раз [2,4].Экспрессия рецепторов восстанавливается на второй день, поэтому целесообразным является введение ИФН 2-3 раза в неделю [3].

Всем пациенткам проводили обследование до начала терапии и через две недели после окончания введения а - ИФН -2В, один, два, три, шесть месяцев, один год после лечения. В данной статье приведены результаты через 2 недели после окончания введения а-ИФН-2В, один, два, три, шесть месяцев, один год после лечения. На время введения ИФН исключали препараты, которые тормозят кроветворение, иммунодепрессанты, транквилизаторы, нейролептики [4].

Результаты обследования и их обсуждение.

Средний возраст женщин с ХВЗОМТ, фоновой и предраковой патологией составил 26,3±3,4 лет.

Диагноз ХВЗОМТ ставился на основании двух-трёх симптомов перечисленных ниже:

• жалоб больной: тазовой боли с периодическими обострениями, нарушений менструального цикла, наличия в анамнезе перенесенного ранее острого воспаления придатков матки;
• данных гинекологического осмотра: неоднородности структуры матки, ограничения её подвижности: болезненности, тяжистости, уплотнения придатков;
• данных бактериологического исследования: обсеменения половых путей III-IV степени патогенной и/или условно-патогенной флорой;
• данных цито - и гистоморфологического исследования аспирата и соскоба эндометрия и шейки матки.

Жалобы на нарушение менструальной функции и тазовую боль были у 95(63,3%) пациенток. С целью профилактического осмотра обратилось 55(36,7%) женщин, у которых жалобы отсутствовали. 49(32,7%) пациенток отмечали наличие периодических высыпаний герпетического характера на коже наружных половых органов, в области крестца, бедер, лица, сопровождающиеся болевыми ощущениями. У 71(47,3%) женщин болевые ощущения высыпаниями не сопровождались. Единичные и множественные папилломы в области ануса, промежности, вульвы выявлены у 31(20,6%). На вегетативные нарушения жаловалось 57(38%) пациенток. У 150 обследованных женщин на фоне ХВЗОМТ имели место фоновые и предраковые заболевания матки и шейки матки. Проведение расширенной кольпоскопии позволило обнаружить: эктопию цилиндрического эпителия - у 48(32%); лейкоплакию - у 33(22%), незавершенную метаплазию - у 8(5,3%), у 118(78,7%) - цервицит, 13(8,7%) - йоднегативный эпителий, истинную эрозию шейки матки - у 23(15,3%). По данным бактериологического исследования материала из полости и шейки матки, уретры выявлено: E.coli - 81(54%), Str.epiderm. - 36(24%), Klebsiel.- 11(7,3%), S.aureus - 27(18%), Mycopl. hominis - 61(40,7%), Ureopl. ureolit. - 78(52%), N.gonor. - 2(1,3%), Gardn. vagin. - 71(47,3%), Cand. albicans et nonalbicans - 150(100%), trich.vagin. - 14(9,3%). ПЦР ВПЧ позволила определить онкогенные генотипы вируса у 34(26,7%) пациенток. В цитологическом исследовании шейки матки выявлено: цервикаинтраэпителиальная неоплазия (CIN) у 71(47,3%) из них: CIN I- 42(28%); CIN II -17(11, 3%); CIN III - 12(8%) женщин. У 71 больной с CIN из 150 женщин методом ПЦР ВПЧ обнаружены онкогенный тип ВПЧ: с CIN I- у 11(7,3%) женщин, с CIN II у 12(8 %) пациенток, с CIN III у 11(7,3%) женщин.

Цитологическое исследование эндометрия и шейки матки подтвердило наличие воспалительного процесса у 150(100%) больных с цитологическими изменениями характерными для герпеса вируса у 100% женщин, и у 86,7% женщин для вируса папилломы человека. При проведении цитологического исследования эндометрия матки во вторую фазу у 133(88,7%) женщин выявлена гиперплазия эндометрия. По данным гистологического заключения полученного после диагностического выскабливания под контролем гистероскопии шейки и эндометрия матки 133 пациенткам, обнаружено: полип эндометрия и цервикального канала у 73(48,7%), ЖГЭ комплексная и простая без атипии - 127(84,7%), ЖГЭ атипическая - у 6(4%), изменения, характерные для хронического воспаления 97(64,6%).

ИФА гипофизарно-яичниковой системы у 150 женщин позволил выявить: гиперэстрогению 36(24%), гипоэстрогению 87(58%), нормоэстрогению 27(18%), гиперпрогестеронемию 9(6%), гиперпролактинемию 11(7,3%), гипертестостеронемию 8(5,3%), гиперкортицизм 5(3,3%).

У 150(100%) пациенток выявлены иммуноглобулины класса G к вирусу герпеса 17 типам, в титре, который превышал допустимую норму в 1,5 и более раз( R < 9 NTU) . Иммуноглобулины М к данным видам герпеса - не обнаружены.

Лечение. Помимо базисной терапии - препаратов, улучшающих реологию крови, ферментов, нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотиков (по строгим показаниям), гормональной терапии (по показаниям) в комплексное лечение ХВЗОМТ, осложненных предраковыми заболеваниями, был включен а- ИФН-2В [3]. Ведение пациенток с CIN III осуществлялось одновременно с онкогинекологами. Критериями определения длительности лечения а - ИФН-2В можно считать: отсутствие цитологических изменений, характерных для воспалительного процесса в аспирате эндометрия; уменьшение числа клеток пораженных герпесом, ВПЧ (до единичных в поле зрения); отсутствие CIN, отсутствие тазовой боли.

В ходе терапии а - ИФН-2В у женщин с CINI получены следующие результаты, они обозначены в таблице 1.

Таблица 1 - Цитологический контроль лечения а - ИФН-2В у больных CIN I (42 больных)

Через две недели лечения (после шести инъекций а - ИФН-2В субэпителиально , 6 млн) у 80,95% и у19,05% пациенток через один месяц терапии (12-ти инъекций а - ИФН- 2В субэпителиально, 12 млн) наступило выздоровление: CIN1 не выявили. Из табл.1 видно: количество койлоцитов в цитологии в течение первого месяца проводимого лечения стало меньше. При проведении последующего контроля на протяжении года в цитологии сохранялись единичные в поле зрения клетки с признаками ВПЧ. Признаки хронического воспаления в цитологии отсутствовали после шестой инъекции ИФН.

У пациенток с CIN II (табл.2) после 2-х недель лечения (6-ти инъекций а- ИФН-2В субэпителиально,6 млн) CIN II не выявлена у 23, 53%, трансформация CIN II в CIN I произошла у 41, 17%женщин.

Через месяц лечения (12-ти инъекций а- ИФН-2В субэпителиально,12млн) у 52,94% больных CIN не выявлена, С!Шопределялась у 29,41%, CIN II у 17,6%. Пациенткам с сохраняющейся CIN продолжена терапия а- ИФН-2В. Контроль, проведенный через 2мес. от момента лечения (20-24 инъекций а- ИФН-2В, 20-24млн) показал в цитологии отсутствие CIN у100% пациенток. В ходе цитологического контроля оказалось, что у части больных (табл.2), изменения, характерные для ВПЧ сохранялись в цитологии на протяжении всего курса ИФН, а также через 6мес. и 1года после лечения. После 2-х недель ИФН-терапии в цитологическом исследовании обнаружены клетки, пораженные ВПЧ у 69,05% больных, после месяца лечения у 35,30% женщин. После 2мес. терапии ИФН и последующего контроля в течение года, измененные ВПЧ клетки обнаружены у29,41% пациенток. Элементы хронического воспаления через 2 недели лечения выявлены у 64,70% пациенток, через месяц у 29,41% и через 2мес у 5,88% женщин.

Таблица 2 - Цитологический контроль лечения а- ИФН-2В у больных с CIN II (17 больных).

Приведены данные цитологического наблюдения, у пациенток CIN III на фоне поражения многослойного плоского эпителия ВПЧ, HSV с признаками хронического воспаления в табл.3.

Первое контрольное цитологическое исследование провели через две недели от момента введения а - ИФН-2В (6 инъекций, 6млн). В цитологии обнаружен переход CIN III шейки матки к CIN II и CIN I. Уменьшилась активность воспалительного процесса. В связи с полученной положительной динамикой, лечение ИФН продолжили. Двум пациенткам, у которых в течение первого месяца ИФН-терапии (12 инъекций а - ИФН-2В,12 млн) сохранялась CIN III, проведена биопсия шейки матки. Гистологическое исследование: у одной пациентки (8,33%) из 12: эпидермизирующая папиллярная псевдоэрозия, умеренная CIN. У второй больной (8,33%): эпидермизирующая псевдоэрозия с CIN тяжелой степени. Этой больной провели электроконизацию. По данным гистологии: умеренная CIN.

Лечение ИФН продолжено 12(100%) больным. Контрольное цитологическое исследование, проведенное через 2 месяца (20-24 инъекции а-ИФН-2В субэптелиально, 20- 24 млн.) показало выраженную положительную динамику: в группу здоровых перешло 83,33% женщин,CINl длительно сохранялось у 16,67% больных. Цитологические изменения, характерные для ВПЧ выявлены у 16,67% женщин, элементы хронического воспаления у 58,33% больных. Это позволило продолжить ИФН-терапию 16,67% пациенткам, что составило 3 мес. лечения (40 инъекций а- ИФН-2В субэпителиально, 40 млн).

Таблица 3 - Цитологический контроль лечения а- ИФН-2В у больных CIN III (12 больных).

Через 3 месяца после проведенного лечения у 100% пациенток в цитологическом исследовании CIN III не обнаружены. Цитологический контроль через 6 мес. от момента лечения CIN III выявил рецидив у двух больных. Проведена биопсия шейки матки. Гистологическое исследование: у одной больной (8,33%) - CIN I . Изначально данная пациентка перешла в группу здоровых женщин только через 3 мес. от момента лечения а- ИФН-2В (40 инъекций, 40 млн.). Ей была повторно проведена ИФН-терапия. Первый цитологический контроль после повторного курса ИФН провели через месяц введения а- ИФН-2В (12 инъекций, 12 млн),СШ не выявили. С целью профилактики рецидива CIN введено дополнительно 8 инъекций (8млн) ИФН. Общий курс у этой больной составил 60 инъекций (60млн). У другой больной (8,33%) при гистологическом исследовании: CIN II, местами CIN III. Пациентка от момента начала лечения ИФН перешла в группу здоровых также через три месяца. Провели электроконизацию, по данным гистологии: cr in situ. Больная прооперирована.

Исходя из данных таблиц: 1,2,3 видно, что на протяжении всего курса ИФН- терапии и в течение первого года от момента лечения ИФН в цитологических исследованиях сохраняются изменения в клетках характерные для вируса герпеса и ВПЧ, что необходимо учитывать практикующему врачу при проведении ИФН-терапии и наблюдении пациентов в дальнейшем. Вирус герпеса персистирует в нервных ганглиях, при воздействии негативных факторов (стресс, переохлождение, прием антибиотиков, КОК, беременность и т.д.) происходит реактивация вируса и поражение слизистых оболочек. Элиминации вируса герпеса на фоне лечения ИФН не происходит. ВПЧ может персистировать в клетках плоского эпителия пожизненно, элиминация его под воздействием ИФН происходит не у всех пациентов. Активность ВПЧ может возрастать в результате иммунологической супрессии.

Цитологическое исследование, проведенное через год от момента начала ИФН- терапии у 70(98,6%) пациенток, дало положительные результаты: CIN не выявлена.

Одновременно с цитологическим исследованием проводили контрольное исследование ПЦР-ВПЧ онкогенного типа у женщин с CIN I-III на фоне лечения ИФН. Первое контрольное исследование от момента лечения ИФН проведено через 3 месяца. ПЦР-ВПЧ онкогенного типа оказалась позитивной у 14(41,18%) женщин из 34 первично выявленных. Она сохранялась «позитивной» через год от начала курса ИФН у 14 больных.

Анализируя данные цитологического исследования и ПЦР-ВПЧ у пациенток с CIN I-III на фоне лечения ИФН, удалось обнаружить: при субэпителиальном введении а - ИФН-2В можно добиться полного излечения CIN у одних больных с элиминацией ВПЧ, что подтверждается негативной ПЦР-ВПЧ. У других - при отсутствии CIN койлоциты могут сохраняться в течение всего периода цитологического контроля с положительной ПЦР-ВПЧ. Возможно, данная ситуация обусловлена индивидуальными особенностями местного и общего иммунитета больных после введения ИФН, а возможно и самого вируса.

Таблица 4 - Динамика проявления тазовой боли у пациенток с ХВЗОМТ на фоне лечения ИФН. (95 больных)

На фоне введения ИФН, оценивали динамику проявления тазовой боли у пациенток с ХВЗОМТ (табл.4).

Пациенткам с отсутствующей положительной динамикой 5(5,25%) проведена лапароскопия. По данным послеоперационного гистологического исследования у 5(5,25%) женщин - эндометриоз. Назначено соответствующее лечение.

Побочные эффекты интерферонотерапии: слабость, сердцебиение, повышение температуры тела до 39⁰С, озноб, боли и ломота в суставах, лейкопения тромбоцитопения, обострение тазовой боли на фоне лечения а - ИФН-2В носили кратковременный характер и не требовали отмены.

ВЫВОДЫ:

Современное течение ХВЗОМТ характеризуется изменением этиологического фактора: в 100% выявляется вирус герпеса, сопровождающийся 100% кандидозной инфекцией и 86,7% вирусом папилломы человека, а также различными ассоциациями условно-патогенной флоры;

У 100% пациенток с ХВЗОМТ констатированы фоновые и предраковые заболевания органов репродуктивной системы, пациентки с ХВЗОМТ составляют группу высокого риска развития онкологической патологии репродуктивной системы, особенно шейки матки и эндометрия;

Лечение ХВЗОМТ предусматривает обязательное применение интерферонов с локальным и системным действием длительными курсами (20-60инъекций). Применение субэпителиально а-ИФН-2В в лечении CIN может длиться до момента полной ремиссии или излечения CIN под контролем цитологического исследования. Излечение возможно при использовании а- ИФН-2В CIN у 70(98,6%) пациенток, ремиссия воспалительного процесса у 150(100%) женщин с купированием тазовой боли у 90(94,73%) больных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ермольева З.В.Антибиотики, интерферон, бактериальные полисахариды/З.В.Ермольева. - М.,1965.-С.53- 195.
2. Кузнецов В.П. Образование и действие интерферона / В.П.Кузнецов. - Рига, 1972.- С. 217-223.
3. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции / В.П. Кузнецов// Иммунология. - 1987. -№ 4. - С.30-34.
4. Кузнецов В.П. Сочетанное действие некоторых нуклеозидов и интерферона при ингибировании репродукции вируса простого герпеса 2 типа / В.П. Кузнецов, Д.Л. Беляев, А.А. Бабаянц // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1996. -№ 5. - С. 104-110.
5. Кетлинская С.А. Использование препаратов интерферон альфа в медицине/ С.А. Кетлинская, Н.М. Калинина // Иммунология. - 1996. -№ 1. - С. 96-99.
6. Инструкция по применению лаферона для инъекций лиофилизированного. Регистрационный номер 95/189/2.
7. Сухих Г.Т. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии / Г.Т Сухих, Г.Е. Чернуха , В.П. Сметник // Акушерство и гинекология. - 2005. - №5. - С.25-29.
8. Плуткарь С.Н. Современные аспекты лечения дисгормональных гиперплазий / С.Н. Плуткарь // Врачебная практика. - 2005. - №6. - С.39-44.