Механизмы действия и перспективы применения препаратов для метаболической терапии ишемической болезни сердца

Метаболическая терапия, разрабатываемая как путь восстановления нарушенных биохимических процессов и сопряженных с ними повреждений миокарда, в последние годы занимает все более заметное место в формировании концепции лечения больных с заболеваниями сердца, прежде всего, с ишемической болезнью сердца (ИБС), квинтэссенцией патогенеза которых является гипоксия, региональная либо глобальная.

Пересмотр роли метаболической терапии в кардиологической клинике обязан, во-многом, успешному выходу на фармакологический рынок препаратов, для которых существует доказательная база их кардиопротекторной эффективности, опосредуемой оптимизацией биохимических нарушений, в первую очередь энергетического метаболизма в миокардиоцитах, при ишемическом и реперфузионном их повреждении.

Вполне закономерно, что понимание биохимических истоков формирования поражения миокарда при ишемических заболеваниях сердца не могли не учитываться при их фармакотерапии. Однако при отсутствии эффективных целенаправленных средств метаболического действия в лечении ишемии миокарда приоритетным направлением являлось ограничение функциональной нагрузки на сердце, что достигалось использованием гемодинамически активных препаратов, в первую очередь, b-адреноблокаторов, кальциевых антагонистов и нитратов.

Метаболическая терапия при ишемической болезни сердца получила серьезный стимул для развития в последнее десятилетие благодаря исследованиям кардиопротекторных свойств и особенностей механизма действия триметазидина, а также широкому внедрению его во врачебную практику. Этому способствовали, в частности, широкомасштабные мультицентровые исследования TRIMPOL II [1] и TRIUMPH [2]. Однако анализируя возможности коррекции изменений метаболизма, патогенетически связанных с последствиями ишемии миокарда, необходимо рассмотреть вопрос о разнородности фармакологических средств метаболического действия, которые влияют на отдельные звенья нарушенного биохимического гомеостаза.

Так, в частности В.И. Метелица [3] указывает на: 1) антиоксиданты (a-токоферол, пробукол, коэнзим Q10, b-каротин); 2) активаторы анаэробных процессов (пиридоксинол-глиоксилат, рибоксин); 3) ингибиторы фосфодиэстеразы (милринон, эноксимон); 4) стимуляторы образования АТФ (АТФ, убихиноны, креатинфосфат, оротовая кислота и ее соли); 5) активаторы пируватдегидрогеназы (дихлорацетат); 5) ингибиторы обмена натрий-водород (амилорид, карипорид); 6) другие метаболические средства (панангин, анаболические препараты и пр.). Следует отметить, что некоторые из них, в частности, ингибиторы фосфодиэстеразы, обладающие положительным и инотропным и вазодилатирующим эффектами, не нашли применения в качестве атиангинального средства и, более того, оказали обратное влияние на жесткие конечные точки при лечении сердечной недостаточности. Несмотря на то, что большинство перечисленных выше средств не используется в виде монотерапии, они дополняют традиционную антиангинальную фармакотерапию, основанную на гемодинамической концепции. Хотя и существует обширная научная литература, свидетельствующая об уменьшении клинических и функциональных проявлений ишемии миокарда, но при этом отсутствуют широкомасштабные проспективные исследования, касающиеся антиангинальной активности лекарственных средств. Индивидуальные оценки исследователей их эффективности часто диаметрально противоположны: от оптимистического взгляда до полного отрицания как некой —розовой иллюзии”, поскольку действие всех известных подобных средств не отличается от плацебо [4]. В этой связи вполне очевидным представляется возможность применения L-карнитина для метаболической терапии заболеваний сердца, с учетом важной роли данного соединения в функционировании мышечной ткани, в частности, в обеспечении ее биоэнергетическими источниками за счет митохондриального транспорта СЖК.

Антиишемический эффект и антиаритмическое влияние L-карнитина и его производных связывают с усилением метаболизма глюкозы, ограничением токсического влияния длинноцепочечной ацетил-КоА и ацетил-карнитина на миоциты, увеличением кровотока в венечных сосудах [5]. В качестве особенно перспективного препарата из производных L-карнитина в кардиологической клинике рассматривается пропионил-Ь-карнитин, являющийся естественным компонентом карнитинового метаболического цикла в организме животных и человека.

Логичным продолжением указанных исследований явилось проведение рандомизированного мультицентрового исследования, в котором принял участие 51 кардиологический центр Европы [6]. В программу исследований были включены две группы пациентов с хронической сердечной недостаточностью (фракция выброса 40 % или меньше), одна из которых получала на протяжении 6 мес пропионил-Ь-карнитин в ежесуточной дозе 2 г (n=271), а вторая группа - плацебо (n=266). Положительное действие препарата оценивалось с помощью велоэргометрического теста. По результатам исследования в целом между группами не выявлено существенных различий, однако при углубленном анализе, включающем подгруппы пациентов с различной степенью систолической дисфункции, отмечен статистически достоверный позитивный эффект у больных с фракцией выброса 30-40 % и отсутствие такой благоприятной реакции у пациентов с более низкой (менее 30 %) фракцией выброса. Это подтверждает данные, полученные во всех клинических исследованиях с использованием пропионил-Ь-карнитина, о положительном влиянии препарата на толерантность к физической нагрузке у больных с хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса выше 30 % [6,].

Биохимические свойства L-карнитина, связанные с участием в метаболизме СЖК, учтены при создании милдроната, являющегося его структурным аналогом. Препарат, действуя как конкурентный ингибитор g- бутиробетаингидроксилазы, фермента биосинтеза карнитина, уменьшает концентрацию данного соединения и ограничивает поступление СЖК в митохондрии, что предотвращает их внутриклеточное накопление и обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии. Указанный эффект отмечен, в частности, в кардиологической клинике [7].

Кстати сравнительно недавно появились сообщения о возможном метаболическом воздействии b- адреноблокатора карведилола, заключающемся в угнетении утилизации сердцем СЖК; в меньшей мере препарат влиял наутилизацию глюкозы [8]. И хотя авторы предполагают, что выявленные метаболические эффекты карведилола отражают его ингибирование пальмитино-карнитинового ферментного комплекса, данный вывод нуждается в проверке. Дальнейшие исследования должны также подтвердить наличие взаимосвязи между влиянием b-адреноблокаторов на метаболизм миокарда и их клинической эффективностью.

Обобщая представленные данные, касающиеся характеристики фармакологических средств, используемых для проведения метаболической терапии при ишемии миокарда, необходимо подчеркнуть следующее, на наш взгляд, принципиальное положение. В основе современной концепции метаболической терапии, как равноправной составляющей комплексного лечения заболеваний сердца, лежит представление о патологической роли СЖК, играющих роль биохимических модуляторов сложной цепи патологических изменений, которые возникают в миокарде в условиях его ишемии. При этом фактором, лимитирующим повреждающее воздействие СЖК и нормализующим метаболические нарушения в сердце, служит достаточное обеспечение сердца углеводами в качестве альтернативного источника энергии. Таким образом, фармакологические средства, используемые для целей метаболической терапии, должны соответствовать, по крайней мере, одному из двух основных критериев - ограничивать утилизацию миокардом СЖК и/или интенсифицировать гликолитическое расщепление углеводов.

Наибольшая часть литературы касается применения карнитина при сердечно-сосудистых заболеваниях. Это результаты экспериментов на животных, исследований in vitro и клинических исследований. Основными результатами были уменьшение частоты сердечных сокращений при физических нагрузках, удлинение времени нагрузки до развития стенокардии, снижение депрессии сегмента ST, увеличение среднего времени выполнения упражнений, уменьшение экстрасистол в покое и при нагрузке, снижение потребления сердечных препаратов (особенно нитратов). Назначение L-карнитина больным с острым инфарктом миокарда приводило к снижению аритмий и уменьшению зоны некроза, больным с кардиомиопатиями - к улучшению фракции выброса и фракции укорочения по результатам эхокардиографии и к клиническому улучшению функции сердца, больным с пороками сердца - к снижению дозы дигиталиса, снижению частоты сердечных сокращений, уменьшению отеков и одышки, увеличению диуреза. Применение DL-карнитина у больных с дифтерией уменьшило процент сердечной недостаточности, имплантаций кардиостимулятора и смертельных случаев от миокардита. Сообщают и о положительном эффекте карнитина при циркуляторном, септическом, кардиогенном и интраоперационном шоке, проявлявшемся увеличением систолического артериального давления, а также увеличением диуреза.

В заключение необходимо отметить, что, следуя принципам доказательной медицины, как инструмента регламентации и стандартизации, для лечения стабильной ИБС Европейское общество кардиологов рекомендует исключительно препарат триметазидин, американское - оба производных пиперазина (триметазидин) и L-карнитин. Хотя в настоящее время не получено веских доказательств их протективного влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, тем не менее, триметазидин рассматривается как столь же эффективный, как и препараты гемодинамического действия, с точки зрения уменьшения симптомов стенокардии и, соответственно, улучшения качества жизни, прежде всего, у больных пожилого и старческого возраста, а также у пациентов с сахарным диабетом [1, 4]. Универсальность гипоксии как центрального патофизиологического механизма повреждения миокарда определяет дальнейшие исследования в направлении доказательства эффективности препаратов, используемых для метаболической терапии, и расширения спектра показаний к их применению при различных видах патологии сердца.

Литература

  1. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized,double-blind, multicentre study (TRIMPOL II) TRIMetazidine in POLand // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 22. - P. 2267-2274.
  2. Makolkin V., Osadchiy K. Trimetazidine modified release in the treatment of stable angina.TRIUMPH Study // Clin. Drug Invest. - 2004. - Vol. 24, № 12. - P. 731-738.
  3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Бином; - СПб.: Невский Диалект, 2000. - 926 с.
  4. Шевченко Н.М. Рациональная кардиология. Справочное руководство. - М.: Оверлей, 2001. - 272 с. Lango R., Smolenski R.T., Narkiewicz M. et al. Influence of L-carnitine and its derivatives on myocardial metabolism and function in ischemic heart disease and during cardiopulmonary bypass // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 51, № 1. - P. 21-29.
  5. Study on propionyl-L-carnitine in chronic heart failure. The investigators of the study on propionyl-L-carnitine in chronic heart failure // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 20. - P. 70-76.
  6. Кальвиньш И.Я. Милдронат - механизм действия и перспективы его применения. - Рига, 2002. - 39 с.
  7. Wallhaus T.R., Taylor M., DeGrado T.R. et al. Myocardial free fatty acid and glucose use after carvedilol treatment in patients with congestive heart failure // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 20. - P. 2441-2446.
Год: 2013
Город: Шымкент
Категория: Медицина