I/d полиморфизм гена апф у больных казахской национальности митральными пороками сердца в сравнении со здоровыми и с данными мировой литературы

АННОТАЦИЯ

В статье предпринята попытка определить I/D полиморфизм гена АПФ у больных казахской национальности митральными пороками сердца в сравнении со здоровыми и с данными мировой литературы. Поскольку именно гены определяют структуру кодируемых ими белков, полиморфизм генов РАС может влиять на функционирование РАС при различных заболеваниях. По данным источников, полиморфизм генов РАС может влиять и на развитие различных клапанных поражений сердца.

Ключевые слова: i/d полиморфизм гена АПФ, митральные пороки сердца, полиморфизм генов РАС, частотное распределение генотипов и аллелей.

Введение. Генетическая предрасположенность к развитию различных заболеваний в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, но механизмы и предполагаемые гены-кандидаты остаются широко не изученными. Так, к примеру, при изучении РПС была обнаружена работа тайваньских ученых Chou HT. и соавтор. (2004), которые обнаружили достоверную разницу частотного распределения генотипов С-509Т и Т869С полиморфизмов гена TGF-beta1 у больных ревматическими болезнями сердца в сравнении со здоровыми (р<0,0001)[1].

В настоящее время генетическим аспектам функционирования генов РАС при различных патологиях придается большое значение. Поскольку именно гены определяют структуру кодируемых ими белков, полиморфизм генов РАС может влиять на функционирование РАС при различных заболеваниях.

Человеческий ген АПФ локализуется на хромосоме 17q23 [2]. I/D полиморфизм гена АПФ в интроне 16 обусловлен наличием Alu-повтора размером в 287 пар оснований [3]. Наличие его (insertion - вставка) определяет I аллель, отсутствие его (deletion - удаление) - D аллель. Соответственно I/D полиморфизм гена АПФ определяет наличие трех генотипов: гомозигот II, гетерозигот ID и гомозигот DD. Исследования показали, что DD генотип и D-аллель гена АПФ связаны с более высокой функциональной активностью циркулирующего АПФ и контролируют до 44% вариабельности уровня циркулирующего АПФ [4].

По литературным данным, полиморфизм генов РАС может влиять и на развитие различных клапанных поражений сердца.

Так, турецкие исследователи Ertas F.S. с соавторами (2007) показали, что I/D полиморфизм гена АПФ может быть связан с тяжелой степенью кальцификации аортального клапана, не связанной с ревматизмом, при этом частота II генотипа у этих больных достоверно уменьшалась [5]

Ozisik K. с соавторами (2004) показали, что у 50 пациентов с ревматизмом и МПС частота гомозигот DD и II полиморфизма гена АПФ составила 60%, в то время как у здоровых лиц в 74% присутствовал ID генотип, что говорило в пользу наличия связи между I/D генотипом гена АПФ и ревматическими МПС [6]. В этой статье также было подтверждено наличие взаимосвязи полиморфизма генов АТ1Р и АТГ с МПС.

Davutoglu V.,Nacak M., Турция, (2005) изучали частотное распределение генотипов I/D полиморфизма гена АПФ у 82 больных ревматизмом с МПС, при этом они обнаружили, что частота II генотипа гена АПФ была выше у больных по сравнению со 154 здоровыми лицами [7].

Atalar E. с соавторами (Турция) (2003) задались целью определить, насколько I/D полиморфизм гена АПФ связан с развитием клапанного поражения сердца в результате атаки ревматизма [8]. Исследование включало 165 пациентов, которым был выставлен верифицированный диагноз ревматизма в период 19751988 годы. По окончании наблюдения у 39 пациентов были здоровые клапаны сердца, а у 126 больных обнаружился подтвержденный клапанный порок сердца. У обоих групп пациентов, с пороком сердца и без, исходные клинические показатели выраженности признаков изначальной манифестации ревматической лихорадки были идентичными и соответственно не могли влиять на прогноз развития клапанного порока сердца.

У больных с развившимися клапанными пороками сердца DD генотип гена АПФ встречался достоверно чаще по сравнению с пациентами, у которых после первичной атаки ревматизма не развился клапанный порок (р=0,02). OR развития пороков сердца для DD генотипа составил 2,7 (CI 95% 1,15-6,50).

При этом авторы не обнаружили разницы частотного распределения генотипов гена АПФ при сравнении больных с разной локализацией ревматического поражения: больные с изолированными МПС в сравнении с пацментами, у которых был вовлечен аортальный клапан.

Полиморфизм генов РАС может играть значение в развитии клинической картины при РПС.

Davutoglu V.,Nacak M., Турция, (2005) исследовали влияние полиморфизма гена АПФ на клинические и эхокардиографические показатели. Авторы выявили, что наследственная предрасположенность к РПС была достоверно реже у лиц с DD генотипом гена АСЕ. Взаимосвязи между полиморфизмом гена АПФ и тяжестью митрального порока, степенью митральной регургитации и диаметром левого предсердия обнаружено не было. Более высокая степень кальцификации митрального клапана статистически значимо ассоциировалась с более высокой частотой II генотипа и ID генотипа по сравнению с DD генотипом. Таким образом, II генотип ассоциировался с более высоким риском развития более тяжелой кальцификации митрального клапана.

В связи с этим, целью исследования служило определить I/D полиморфизм гена АПФ у больных казахской национальности митральными пороками сердца в сравнении со здоровыми и с данными мировой литературы

Материал и методы. Обследовано 138 человек. Из них больных митральными пороками сердца - 70 человек (42,83±1,06 лет) и здоровых - 68 человек (40,24±0,87 лет). Все обследованные были отнесены к лицам казахской национальности и не состояли друг с другом в родстве. Обследование проводилось на основании методического пособия «Методика составления карт обследования больных с сердечнососудистыми заболеваниями, сахарным диабетом и нарушениями мозгового кровообращения с целью проведения научных исследований», утвержденного Министерством здравоохраниения РК от 11 мая 2005 года.

Результат исследования. У 70 больных и 68 здоровых лиц казахской национальности, было проведено генотипирование по А/G полиморфизму гена АТ2Р. Распределение генотипов и аллелей гена АПФ у казахов практически здоровых лиц и больных митральными пороками сердца представлено на таблице 1.

Таблица 1 - Частотное распределение генотипов и аллелей гена АПФ у казахов - практически здоровых лиц и больных митральными пороками

У здоровых лиц частота носителей только II генотипа равнялась 35,29% (n=24), носителей только ID

- 50,00% (n=34), DD генотипа - 14,71% (n=10).

Среди больных митральными пороками сердца частота лиц, носителей только II генотипа составила 25,72% (n=18), носителей только ID генотипа - 61,43% (n=43) и DD генотипа - 12,86% (n=9). Частота I аллели равнялась 56,50% (n=79), D аллели - 43,60% (n=61).

Таблица 2 - Частотное распределение генотипов гена АПФ у здоровых лиц казахов в сравнении с литературными данными

Различия между частотным распределением генотипов у больных в сравнении со здоровыми не были достоверны (c2=1,933, р=0,380).

Частота I аллели у всех здоровых лиц составила 60,30% (n=82), D аллели - 39,70% (n=54), у больных митральными пороками - 56,50% и 43,60% соответственно. Разница распределения аллелей гена АПФ также не была достоверной (c2=0,280, р=0,590).

Результаты частотного распределения генотипов и аллелей гена АПФ в нашем исследовании были соспоставимы с данными литературы (таблица 2, 3).

Таблица 3 - Частотное распределение аллелей гена АПФ у здоровых лиц казахов в сравнении литературными данными

Частотное распределение генотипов и аллелей гена АПФ у исследуемых нами практически здоровых лиц казахской национальности было сопоставимо с данными распределения у практически здоровых казахов других казахстанских авторов (Мусагалиева А.Т., Шалхарова Ж.С., Кожанова О.В., Байтасова Н.Б.), а также с распределением у казахов, проживающих в провинции Синьцзян в Китае (Wang XF).

Наши данные по генотипам и аллелям достоверно не отличались от данных уйгуров, якутов, индусов (Байтасова Н.Б., Григорьевой Л.В., Joseph A.). Разница частотного распределения генотипов и аллелей на- ших данных с чехами, греками, англичанами, турками, а аллелей - с была достоверной (Hubacek JA., Tzia- kas DN., Samani NJ., Davutoglu).

По сравнению с узбеками, различия по аллелям были недостоверны, в то время как разница распределения по генотипам была статистически значима, поскольку у узбеков по сравнению с казахами чаще встречался II генотип.

Для сравнения полученных нами данных частотного распределения генотипов и аллелей гена АПФ у больных митральными пороками сердца, нами были проанализированы литературные данные. Обнаружено всего три работы, в которых изучался полиморфизм гена АПФ у больных с ревматическими пороками сердца - 2 турецких исследователей и 1 исследователь из США.

Ранее было показано, что распределение генотипов и алеллей гена АПф у практически здоровых лиц казахов достоверно отличалось от данных турецкого исследователя Davutoglu (2005) (таб. 4), точно также были обнаружены статистические различия и при сравнении данных Davutoglu (2005) на больных хронической ревматической болезнью сердца с распределением генотипов и аллелей гена АПФ на больных митральными пороками казахской национальности (таб. 3), причем у турок, больных хронической ревматической болезнью сердца, чаще встречались гомозиготы II и DD.

Распределение генотипов и аллелей гена АПФ у больных митральными пороками сердца по данным другого турецкого исследователя Ozisik (2004) было аналогично Davutoglu (2005), поэтому не приведено для сравнения.

Таблица 4 - Частотное распределение генотипов гена АПФ у больных митральными пороками сердца казахской национальности с данными турецких исследователей

По данным американского исследователя Chou (2004) наблюдалась другая картина: у больных хронической ревматической болезнью сердца по сравнению со здоровыми лицами достоверно чаще встречалась I аллель и II генотип гена АПФ, однако проверить различия статистически не представляется возможным, поскольку в статье не указаны точные цифры распределения генотипов и аллелей гена АПФ.

Таким образом, результаты изучения частотного распределения генотипов и аллелей гена АПФ у казахов - практически здоровых лиц и больных митральными пороками сердца достоверной разницы между ними не выявили, причем результаты распределения зависели от этнической принадлежности. Полученные нами данные у практически здоровых казахов были сопоставимы с литературными данными у других казахстанских исследователей, казахов, проживающих в провинции Синьцзян в Китае, уйгурами, якутами, индусами и статистически значимо отличались от узбеков, турок, чехов, англичан, греков. Немногочис-ленные литературные данные по изучению полиморфизма гена АПФ у больных митральными пороками сердца не позволяет провести статистические сравнения полученных нами данных у больных казахов с данными мировой литературы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Chou HT, Chen CH, Tsai CH, Tsai FJ. Association between transforming growth factor-beta1 gene C- 509T and T869C polymorphisms and rheumatic heart disease. // Am Heart J. 2004 Jul; 148(1):181-6.
2. Mattei M.G., Hubert C., Alhenc-Gelas F., et al. Angiotensin I-converting enzyme gene is on chromosome 17. // Cutogenet Cell Genet.- 1989.- V. 51.- P. 1041
3. Rigat B., Nubert C., Alhene-Gelas F., et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I converting gene accounting for half the variance of serum enzyme levels //J Clin Invest.- 1990.- V.86.- P. 13431346.
4. Tiret L., Rigat B., Visvikis S., et al. Evidence from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I converting gene controls plasma ACE levels. // Am J Hum Genet.- 1992.- V.51.- P.197205.
5. Ertas F.S., Hasan T., Ozdol G., et al. Relationship Between Angiotensin-Converting Enzyme Gene Polymorphism and Severity of Aortic Valva Calcification. // Mayo Clin Proc.- 2007.- V.82.- N8.- P.944-948.
6. Ozisik K., Emir M., Ulus A.T., et al. The renin-angiotensin system genetic polymorphisms and rheumatic mitral valve disease. // J Heart Valve Dis.- 2004.- V.13.- N1.- P. 33-37.
7. Davutoglu V., Nacak M., et al. Influence of angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism on rheumatic valve involvement, valve severity and subsequent valve calcification. // J Heart Valve Dis.- 2005.- V.14.- N3.- P. 277-281.
8. Atalar E., Tokgozoglu S.L., Alikasifoglu M., et al. Angiotensin-Converting Enzyme Genotype predicts Valve Damage in Acute Rheumatic Fever. // J Heart Valve Disease.- 2003.- V.12.- P.7-10.