Механическая и химическая квалификация оборудования для теста «растворение»

Резюме

В данной статье рассмотрены виды квалификаций для оборудования растворения с описанием этапов, их преимущества и недостатки, а также указаны спецификации и нормы для механической квалификации согласно существующей нормативной документацией.

Ключевые слова: тест «Растворение», механическая квалификация, химическая квалификация

ВВЕДЕНИЕ

Испытание «Растворение» является важнейшим инструментом для оценки фармацевтическо- технологических характеристик твердых дозированных лекарственных форм [1].

Испытание «Растворение» предназначено для определения количества лекарственного вещества, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной лекарственной формы [2].

Поскольку за последние 50 лет лекарственные формы стали более уникальными, оборудование для теста «Растворение» стало нуждаться в постоянном усовершенствовании, а также модификации для обеспечения пригодных условий проведения испытания.

Испытание пригодности системы для аппаратов данного теста было введено в 1978 г в США, когда было установлено, что не все приборы являются эквивалентными. Первоначально, исходной целью квалификации оборудования была оценка влияния окружающих условий на работу прибора и вибрации с использованием таблеток. В дальнейшем в лабораториях стали проводить механическую квалификацию оборудования [3].

Квалификация — это процесс проверки, подтверждающий, что оборудование работает правильно и его работа приводит к ожидаемым результатам. Квалификация является частью процесса валидации и содержит следующие этапы:

• Квалификация проекта (Design qualification - DQ) - оценка и документированное подтверждение соответствия проектной документации требованиям правил GMP;
• квалификация установки/монтажа (Installation qualification - iq) - оценка и документированное подтверждение соответствия качества монтажа (установки) оборудования требованиям нормативной и технической документации;
• квалификация функционирования (Operational qualification - oq) - оценка и документированное подтверждение соответствия работоспособности оборудования требованиям нормативной и технической документации;
• квалификация эксплуатации (Performance qualification - pq) - оценка и документированное подтверждение соответствия надежности и эффективности эксплуатационных параметров оборудования требованиям нормативной и технической документации [4].

Каждая фирма-производитель при поставке определенного прибора предоставляет документацию по инсталляционной, операционной квалификации (IQ, OQ) и квалификации эксплуатационных качеств (PQ). Представителями лаборатории и фирмы-поставщика должны заполняться протоколы по каждому этапу квалификации. Кроме того, для инсталляционного и операционного этапов предоставляется набор инструментов для их проведения.

Инсталляционную и операционную квалификацию объединяют в понятие «Механическая калибровка», которая необходима для поверки физических параметров аппаратов для проведения теста «Растворение».

ИНСТАЛЛЯЦИОННАЯ КВАЛИФИКАЦИЯ

Инсталляционная квалификация включает в себя следующие этапы:

1. Проверка комплектности поставки и отсутствия повреждений (на этом этапе регистрируют в соответствующих документах наименование производителя, модель, серийный номер прибора, проверяют размеры стаканов, корзинок, лопастей по собственным измерениям и по сертификату соответствия производителя, проверяют стаканы на отсутствие царапин, сколов и трещин, а лопасти - на отсутствие деформации и коррозии).
2. Установка / Инсталляция.
3. Подключение и запуск устройства.
4. Проверка настроек встроенного программного обеспечения [5].

ОПЕРАЦИОННАЯ КВАЛИФИКАЦИЯ

Операционная квалификация позволяет выявить и устранить факторы, которые могут повлиять на надежность результатов анализа. В связи с этим проводят измерение ряда параметров:

1. Горизонтальность прибора.
2. Вертикальность осей.
3. Вертикальность стаканов.
4. Центрирование стакана/оси.
5. Глубина погружение корзинки/мешалки.
6. Скорость вращения вала.
7. Биение осей.
8. Биение корзинок.
9. Температура в стаканах [6, 7].

Существующие нормативные документы, которые по-разному оценивают выше перечисленные параметры (Таблица 1) [8,9,10,11].

На качество проведения теста «Растворение» могут оказывать влияние вибрации, которые вызывают нежелательные отклонения в данных по растворению. Вибрации могут быть внутренними, вызванные протертыми приводными ремнями, и внешними - центрифуг, вакуумных насосов, и даже уличной стройки и захлопывающихся дверей! Невозможность соответствующим образом измерить уровни вибрации в различных точках аппарата, а также, не менее важные параметры, такие как: дегазация среды, чистота сосудов, является одной из причин проведения эксплуатационной квалификации оборудования [12].

К механической квалификации предъявляются следующие требования:

1. Механическую квалификацию проводят:

• В соответствии с планом (с периодичностью 6 месяцев, 3 месяца, можно чаще)
• После перемещения аппарата
• После ремонта аппарата

1. Проверку условий эксплуатации (осмотр вращающейся корзинки/оси, лопастной мешалки, стаканов, проверку температуры в стаканах) проводят каждый раз при эксплуатации оборудования с обязательным документированием.
2. Обслуживание оборудования проводят в соответствии с рекомендациями производителя [7].

ХИМИЧЕСКАЯ КВАЛИФИКАЦИЯ

Химическая квалификация, или квалификация эксплуатационных характеристик (performance verification testing, PVT) выполняется путем проведения квалификационного теста, для осуществления которого Фармакопея США (USP) выпускает официальные стандартные таблетки.

До 2009 года для такого испытания требовалось использование таблеток преднизона и салициловой кислоты (называвшиеся таблетками-«калибраторами», распадающимися и нераспадающимися таблетками). Такое испытание называлось «калибровка», что является не совсем верным, так как этим испытанием проводится проверка степени пригодности оборудования к выполнению теста, которую невозможно установить путем механических измерений. Поэтому в дальнейшем оно было переименовано в «проверку эксплуатационных характеристик» [7]. В 2009 году требование испытание с салициловой кислотой было отменено, и таблетки преднизона были переименованы в «Стандартные таблетки». Результаты теста «Растворение» с таблетками преднизона крайне чувствительны к внешним влияниям, в том числе вибрации, что и предопределило их выбор в качестве стандартных.

Стандартные таблетки преднизона прошли межлабораторные исследования в которых участвовало более 30 лабораторий по всему миру с использованием обычных приборов для теста «Растворение» согласно определенному протоколу. По результатам статистической обработки результатов исследований были разработаны критерии приемлемости по среднему геометрическому значению (GMean) и коэффициенту вариации результатов (CV) [3].

Таблица 1 - Спецификации и нормы для механической квалификации оборудования для теста «Растворение»

Согласно новому критерию приемлемости, химик-аналитик может проводить испытание как в одну, так и в две стадии:

• Испытание в одну стадию - для 12-16 образцов проводят 2 теста «Растворение».
• Испытание в две стадии (опционально) - первый тест проводят с более жестким критерием приемлемости; если результаты первого теста соответствуют нормам, второе испытание не проводят. Если результаты первого теста не соответствуют нормам, то проводят второй тест и рассчитывают среднее геометрическое значение и коэффициент вариации совместно для результатов обоих испытаний [7].

На официальном сайте USP представлена автоматическая таблица для обработки результатов химической квалификации - USP Toolkit версия 2.0, что существенно облегчает работу аналитикам. Кроме того, на сайте USP можно ознакомиться с текущими сериями таблеток преднизона, сертификатами их анализа, а также приобрести их.

ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ КВАЛИФИКАЦИЙ

Преимущества и недостатки механической и химической квалификации приведены ниже.

Преимущества проведения механической квалификации:

• Простота.
• Выполняется чаще.
• Более жесткие спецификации и нормы, обеспечивающие минимальную механическую вариабельность.

Недостатки механической квалификации:

• Неверная интерпретация сертификатов соответствия для отдельных элементов - их не следует путать с производственными сертификатами соответствия, которые подтверждают, что данные детали были произведены в соответствии со спецификациями Фармакопеи США.
• Субъективность оценки элементов во время использования.
• Не применимо для оценки качества стаканов, вибрации, уровня деаэрации, влияния окружающих условий.

Преимущества химической квалификации:

• Тест «Растворение» проводится полностью, на реальных таблетках.
• Строго соответствует требованиям общей статьи Фармакопеи сша «Квалификация аналитического оборудования, требования для проверки эксплуатационных характеристик».
• Позволяет выявить проблемы, связанные с качеством стаканов.
• Позволяет выявить проблемы, связанные с окружающими условиями.

Недостатки химической квалификации:

• Стоимость: цена стандартных таблеток преднизона usp + цена стандартных образцов usp + время работы химика-аналитика. В целом, одна химическая квалификация аппарата может стоить более 4000 евро.
• u.s. fda предъявляет претензии к вариабельности стандартных таблеток преднизона usp, что может негативно сказаться на оценке результатов квалификации [7].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В лабораториях, проводящих исследования по требованиям GMP/GLP, для подтверждения постоянства результатов теста «Растворение», необходимо регулярно проводить механическую и химическую квалификацию оборудования.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. К.С. Давыдова, Ю.И. Кулинич, И.Е. Шохин. Тест «Растворение» в контроле качества лекарственных средств // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. 2010. № 5. С. 42-43.
2. Государственный стандарт качества лекарственного средства. ОФС 42-0003-04 «Растворение».- М., 2004.
3. T. Way. Роль испытания «Растворение» согласно Фармакопее США (USP) / Материалы научнопрактической конференции с международным участием «Испытание «Растворение» в фармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты». - М., 2011.
4. Некоторые аспекты квалификации технологического оборудования фармацевтических производств / Архив рубрики «Технологии производства лекарственных средств», 11.2012. URL: 1иір://рһагтоЬогш1оуапіелүоіЦрп^.сот/са1едогу/технологии-производства-лекарственн/раде/5/ (проверено 17.07.2013)
5. Квалификация тестера «Растворение» Erweka. Материалы Украинского фармацевтического форума. URL: http://www.uapf.com.ua/blog.php?u=1513&b=77&c=2
6. H.-J. Knitter. Механическая Калибровка Тестеров Контроля Растворения / Материалы научнопрактической конференции с международным участием «Разработка и регистрация лекарственных средств: прикладные аспекты». - М., 2013.
7. Allan Little. Квалификация оборудования для испытания «Растворение». Механическая квалификация и проверка эксплуатационных характеристик - что следует проводить в Вашей лаборатории? / Материалы научно-практической конференции с международным участием «Испытание «Растворение» в фармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты». - М., 2011.
8. Guidance for Industry: The Use of Mechanical Calibration of Dissolution Apparatus 1 and 2 - Current Good Manufacturing Practice (CGMP). U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2010
9. ASTM E 2503-07 Standard Practice for Qualification of Basket and Paddle Dissolution Apparatus, 2007
10. Dissolution Toolkit «Procedures for Mechanical Calibration and Performance Verification Test Apparatus 1 and Apparatus 2» Version 2.0, 2010
11. DPA-LOP.002 Mechanical Qualification of Dissolution Apparatus 1 and 2 Version 2, 2006
12. С. Кляйн. Проектирование и калибровка оборудования для проведения тестов растворения // WHO prequalification program. 2007.