Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в клинической практике в настоящее время

Самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ века, являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Первый ингибитор АПФ, тепротид, был создан в 1971 г. из яда бразильской змеи. Несмотря на устойчивое гипотензивное действие в связи с его токсичностью, препарат недолго применялся в клинической практике. Действие его кратковременное, с внутривенным путем введения [1]. Результатом дальнейших исследований явился синтез 1975 г. в той же лаборатории d.cushman и m.ondetti первого перорального ингибитора АПФ, в дальнейшем получившего название "каптоприл". Кардиологи назвали конец xx века началом "эры ингибиторов АПФ". Под действием этой группы препаратов тормозится образование мощного вазоконстриктора ангиотензина ii, что приводит к уменьшению активности симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антидиуретического гормона [2].

Ингибиторы АПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим эффектами и позволяют снижать пролиферацию клеток в органах-мишенях. Ингибиторы АПФ по химическому составу могут быть разделены на группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I превращающего фермента: 1.Препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл). 2.Препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл,квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл). З.Препараты, содержащие фосфинильную группу (фозиноприл).

Ингибиторы АПФ по механизму действия разделены на активные лекарственные формы (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) и пролекарства (все остальные). Различают ингибиторы АПФ с короткой (2-8 ч), средней (9-14 ч) и большой (более 20 ч) продолжительностью полупериода выведения. Применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности'(ХСН) При применении ингибиторов АПФ в 30 плацебо-контролируемых исследованиях где приняли участие более 7000 больных, доказана, их способность улучшать прогноз жизни и уменьшать потребность в госпитализации у больных с систолической дисфункцией левого желудочка независимо от пола и возраста, этиологии ХСН, функционального класса и степени дисфункции левого желудочка.

Согласно рекомендациям американских экспертов [3] среди большого числа ингибиторов АПФ следует назначать те препараты, которые способны улучшать прогноз у больных с ХСН. Продемонстрирован в контролируемых клинических исследованиях - каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл. Европейские эксперты по тем же соображениям рекомендуют у больных с ХСН, помимо названных препаратов, использовать трандолаприл [4]. Ингибиторы АПФ, как правило, назначают вместе с бета-адреноблокатором. Не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ без диуретиков больным с признаками задержки жидкости (в том числе по данным анамнеза), так как диуретики необходимы для поддержания натриевого баланса и предотвращения развития периферических отеков и застоя в легких.

Причиной прекращения приема ингибиторов АПФ может стать тяжелый сухой кашель. В ряде случаев удается повторно назначить ингибиторы АПФ после кратковременного прекращения их приема. При истинной непереносимости ингибиторов АПФ альтернативой им могут стать блокаторы рецепторов АТ II, а если они противопоказаны - комбинация высоких доз нитратов и гидралазина. Одним из основных механизмов действия и эффектов ингибиторов АПФ является снижение АД вследствие вазодилатации. При аккуратной терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу 2-й недели). Риск падения АД при назначении ингибиторов АПФ повышается при: тяжелой ХСН (IV ФК), гиповолемии и высокоренинной форме ХСН (характеризуется пульсовым АД менее 20-30 мм рт. ст., набухшими шейными венами даже в положении стоя и холодными на ощупь конечностями). У больных с ХСН терапия ингибиторами АПФ должна проводиться под контролем АД и содержания электролитов в крови через 1-2 недели после каждого последующего увеличения дозы.

Применение ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда. Первым исследованием по применению ингибиторов АПФ в остром периоде инфаркта миокарда явилось CONSENSUS II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study, 1992 г.). Пациенты принимали эналаприл в течение первых 24 часов после начала заболевания. Первая доза эналаприлата вводилась внутривенно, а через 6 часов после инфузии эналаприл назначался перорально в постепенно возрастающей суточной дозе с 5 мг до 20 мг к 5-му дню инфаркта. Исследование было досрочно прекращено, поскольку было обнаружено недостоверное увеличение смертности на 9% в основной группе. В результате ретроспективного анализа было выявлено возрастание смертности у тех больных, у которых терапия эналаприлом приводила к снижению систолического давления ниже 90 мм рт. ст. В то же время было показано, что эналаприл улучшал прогноз жизни и достоверно снижал частоту осложнений у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда (с зубцом Q), но существенно не влиял на исходы мелкоочаговых инфарктов (без зубца Q).

Последующие рандомизированные плацебо контролируемые исследования (AIRE, TRACE, FAMIS) проводились селективно, то есть, ингибиторы АПФ назначались в острой стадии инфаркта миокарда пациентам с дисфункцией левого желудочка (таблица 1). Их результаты убедительно доказали целесообразность назначения ингибиторов АПФ всем больным, имевшим в остром периоде инфаркта миокарда явную или скрытую сердечную недостаточность. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки инфаркта миокарда обосновано у пациентов с крупноочаговыми инфарктами миокарда передней локализации, а также больных с повторными инфарктами.

Таблица 1- Исследования по оценке эффективности ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда

Длительность применения ингибиторов АПФ должна быть не менее 6-ти месяцев, по истечении которых необходимо производить повторную оценку функции и размеров левого желудочка. Применение ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии. В настоящее время ингибиторы АПФ могут использоваться в качестве препаратов первой линии для лечения артериальной гипертензии. При выборе препарата для монотерапии следует учитывать следующие факторы: наличие факторов риска у данного больного; наличие поражений органов мишеней, клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, сахарного диабета; наличие сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать или ограничивать использование антигипертензивного препарата того или иного класса; индивидуальные реакции больных на препараты различных классов; вероятность взаимодействия с другими препаратами; приверженность больного к лечению, стоимость препарата. Дозы ингибиторов АПФ для антигипертензивной терапии приведены в таблице 2

Таблица 2- Дозы ингибиторов АПФ для антигипертензивной терапии

Следует отметить, что антигипертензивная активность ингибиторов АПФ зависит от ренинового профиля [5]. При высокой активности ренина плазмы отмечается трехфазная реакция АД: фаза 1 - первоначальное резкое снижение АД до уровня гипотензии, фаза 2 - повышение АД, фаза 3 - стабильное снижение АД, менее выраженное, чем в фазе 1. Максимальный ответ - через 2-4 нед., прогнозируемый по реакции в фазе 1.При нормальной (низкой) активности ренина наблюдается постепенное пролонгированное снижение АД. Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками (тиазидными, тиазидоподобными) и с антагонистами кальция является наиболее рациональным. При лечении больного гипертонической болезнью, основной целью является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Для пациентов с низким риском целевой уровень АД составляет менее 140 и 90 мм рт.ст, для больных сахарным диабетом - менее 130/85 мм рт. ст., при хронической почечной недостаточности с протеинурией более 1 г/сут - менее 125/75 мм рт. ст. Достижение целевого уровня АД должно быть постепенным и хорошо переносимым пациентом. Чем выше абсолютный риск, тем большее значение имеет достижение целевого АД.Применение ингибиторов АПФ при ИБС. Эффективность назначения ингибиторов АПФ больным ИБС в отсутствии симптомов ХСН была изучена в нескольких исследованиях.

В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) у больных с высоким риском сердечнососудистых осложнений под влиянием рамиприла в дозе 10 мг в сутки снизились заболеваемость, общая и сердечнососудистая смертности, а также необходимость реваскуляризации миокарда. В крупном исследовании europa (European trial on Reduction Of cariac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) лечение больных ИБС без клинических признаков ХСН периндоприлом в дозе 8 мг в сутки значительно снизило риск развития инфаркта миокарда, ХСН и заметно улучшило прогноз.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. - М. 1999. - 253 с.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - 2-е изд, М. 2002.- 926 с.
3. Рудакова А.В., Хвещук П.Ф. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности. -2002. - 256 с.
4. ESC Guidelines on Diagnosis and Treatment of CHF // European Heart Journal.- 2001.- Vol. 22.- P. 1527-1560.
5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в вопросах и ответах. Справочник для практикующих врачей / Под ред. В.С.Моисеева. - М.: "Фортэ АРТ", 2002.- 100 с.