Роль блокаторов кальциевых каналов в лечении артериальной гипертонии (обзор литературы)

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, вследствие широкой распространенности, отсутствия адекватного контроля в масштабах популяции и центральной роли в развитии таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная и почечная недостаточность (Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф.). По данным мировой статистики артериальной гипертонией страдает 15-20% взрослого населения (В.В. Константинов и соавт.). В целом стандартизованная по возрасту распространенность АГ составила 38,1%, по результатам первого этапа мониторинга эпидемиологической ситуации по АГ в РФ (Баланова Ю.А., Деев А.Д. с соавт.,) и у 95% больных причины повышения артериального давления (АД) остаются невыясненными.Распространенность артериальной гипертензии среди взрослого населения Казахстана составляет 24,3% населения причем ее частота увеличивается с возрастом в 10 раз: от 4,5% в возрасте до 20 лет до 45% в возрасте 60-69 лет (А.А. Аканов, 2001).Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достигла катастрофического уровня, она ежегодно возрастает на 1,5-2%, увеличивается инвалидизация населения (Lilly L.S., 2007).

Накопленный к началу XXI в. опыт клинического применения блокаторов кальциевых каналов (БКК) послужил основанием для включения этого класса препаратов в число пяти основных классов антигипертензивных лекарственных средств и определения дополнительных показаний к их назначению больным с артериальной гипертензией АГ [1].Имея общий механизм действия, БКК существенно различаются по химической структуре и фармакологическим свойствам, что является основой для их современной классификации, предусматривающей деление препаратов этого класса на три подкласса (дигидропиридины, бензотиазепины, фенилалкиламины) и три поколения [2]. Результаты исследования АЛЬТЕРНАТИВА подтвердили, что практикующим врачам известны основные различия между подклассами БКК [3].

Родоначальником дигидропиридинов является нифедипин короткого действия. По сравнению с недигидропиридинами этот препарат обладает большим сродством к гладкой мускулатуре сосудистой стенки, характеризуется быстрым началом и непродолжительностью антигипертензивного действия. Благодаря этим свойствам короткодействующий нифедипин целесообразно применять для купирования неосложненных гипертонических кризов, протекающих без выраженной вегетативной симптоматики. Увеличение частоты сердечных сокращений, возникающее после приема короткодействующего нифедипина, несмотря на снижение постнагрузки, способствует повышению потребности миокарда в кислороде[4].В связи с этим у пациентов, с ИБС, могут возникать приступы стенокардии. Следует подчеркнуть, что для купирования гипертонического криза нифедипин должен приниматься внутрь, а не под язык, поскольку этот препарат не всасывается из ротовой полости [5]. Соответственно, целая таблетка, принятая внутрь, окажет свое действие быстрее, чем целая таблетка, положенная под язык. Измельченная таблетка при сублингвальном приеме приводит к более быстрому снижению АД за счет проглатывания частиц и более быстрого всасывания действующего вещества из желудочно-кишечного тракта. Однако такой способ применения капсулированных форм нифедипина сопровождается повышенной опасностью развития острой ишемии головного мозга нифедипина GITS Пролонгированные формы нифедипина, относящиеся ко II поколению дигидропиридинов, характеризуются медленным высвобождением из лекарственной формы, а следовательно, большей продолжительностью действия по сравнению с короткодействующим нифедипином.

Имеются многочисленные доказательства высокой клинической эффективности пролонгированных форм нифедипина (нифедипина GITS) при лечении АГ. Наилучшие результаты получены в группе больных, у которых ИБС сочеталась с АГ (3977 пациентов). Добавление нифедипина GITS к современной антиангинальной и антигипертензивной терапии обеспечило более выраженное, по сравнению с нормотониками, снижение частоты развития МИ и ХСН, а также необходимости коронарного шунтирования [6]. Не меньшей доказательной базой обладает и другой представитель II поколения дигидропиридинов - фелодипин. В исследовании HOT, целью которого было определение оптимального целевого уровня диастолического АД у больных с АГ, пациенты получали антигипертензивную терапию, основанную именно на фелодипине[7]. Результаты исследования легли в основу Европейских рекомендаций 1997 г. и позволили сформулировать представление о целевых уровнях снижения АД в ходе лечения АГ, а также выделить пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета (СД) типа ii в группу более жесткого контроля АД. Метаболизируется препарат в печени посредством системы цитохрома Р-450. Это повышает вероятность его взаимодействий с другими, в частности сердечно-сосудистыми (дигоксин, метопролол) средствами.

Одним из оснований для пересмотра Европейских рекомендаций по ведению больных АГ в 2003 г. послужили результаты масштабного (всего было включено около 40 тыс. пациентов) исследования allhat, в ходе которого были доказаны высокая антигипертензивная эффективность, положительная прогностическая значимость и безопасность лечения дигидропиридиновым БКК III поколения амлодипином [8]. Во всех подгруппах больных (мужчины и женщины, более молодые и более пожилые, лица европеоидной и негроидной расы, пациенты с СД и без нарушений метаболизма глюкозы) амлодипин не отличался от эталонного препарата - диуретика хлорталидона по влиянию на первичную конечную точку (летальные исходы ИБС и нефатальные ИМ). В соответствии с действующими рекомендациями пациентам высокого и очень высокого риска следует назначать комбинированную антигипертензивную терапию, поэтому в настоящее время все чаще обсуждаются преимущества и недостатки не того или иного препарата, а той или иной комбинации антигипертензивных средств. За последнее десятилетие получены многочисленные доказательства эффективности комбинации БКК со средствами, подавляющими активность РААС -ИАПФ и БРА.

Одним из первых шагов на пути изучения клинических эффектов такой комбинации было исследование ASCOT, в которое были включены более 19 тыс. больных высокого сердечно-сосудистого риска (3 ФР и более) в возрасте 40-80 лет с АД 160/100 мм рт. ст. и более при отсутствии антигипертензивной терапии [9]. Участники исследования случайным образом были разделены на две группы в зависимости от характера терапии: атенолол ± диуретик и амлодипин ± периндоприл. Исследование было завершено досрочно ввиду очевидных преимуществ последней комбинации. Несмотря на то, что обе терапевтические тактики приводили к одинаковому снижению АД (при измерении на плечевой артерии), коронарные события, фатальные и нефатальные инсульты, летальные исходы от сердечно-сосудистых и любых причин, новые случаи нарушения функции почек и СД достоверно реже регистрировались в группе больных, получавших терапию, основанную на амлодипине, чем у больных, получавших терапию, основанную на атенололе.

Еще более значимым аргументом в пользу особой перспективности использования комбинации БКК и ИАПФ можно считать результаты исследования ACCOMPLISH, в котором сравнивали антигипертензивную и прогностическую эффективность двух комбинаций - беназеприла с амлодипином и беназеприла с гидрохлортиазидом [10]. В это исследование были включены более 11 тыс. пожилых больных АГ высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Так же, как ASCOT, данное исследование было завершено до исходно намеченного срока, поскольку уже через 3 года наблюдения в группе пациентов, получавших комбинацию беназеприла с амлодипином, отмечалось достоверно более выраженное снижение частоты сердечно-сосудистых событий при равном с группой сравнения снижении АД. Впечатляющие результаты двух указанных исследований послужили одним из оснований для подготовки следующего - 2007 г. - пересмотра Европейских рекомендаций по ведению больных с АГ и толчком для подробного анализа преимуществ комбинации амлодипина с БРА.

Оказалось, что добавление валсартана по сравнению с добавлением лосартана приводило к достоверно более выраженному снижению как систолического, так и диастолического АД в течение суток. Комбинация амлодипина с валсартаном может быть предпочтительной у пациентов высокого риска для достижения более быстрого и более выраженного снижения АД, что, по данным исследования VALUE [11], сопровождается достоверным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Комбинация метаболически нейтрального амлодипина и лосартана, обладающего урикозурическим действием, предпочтительна для лечения АГ у больных с нарушенным метаболизмом мочевой кислоты - в рамках метаболического синдрома или в сочетании с подагрой. Сочетанное применение амлодипина и блокаторов РААС обосновано не только с

точки зрения усиления антигипертензивного эффекта и положительного влияния на прогноз: эта комбинация снижает вероятность развития такого известного дозозависимого побочного эффекта дигидропиридиновых БКК, как отек лодыжек, который при монотерапии регистрируется у 9-32% пациентов, чаще у лиц пожилого возраста [12,13].

Классический амлодипин представляет собой рацемическую смесь, т.е. S- и R-изомеры представлены в нем в равном количестве. Новый препарат III поколения дигидропиридинов - лерканидипина обладает рядом положительных свойств и доказательств эффективности, которые делают его применение весьма перспективным. По переносимости лерканидипин оказался лучше и других дигидропиридиновых БКК - лацидипина, нифедипина GITS, фелодипина, нитрендипина [14]. Однозначного объяснения меньшей частоты отека лодыжек при применении лерканидипина нет, поскольку он, как и амлодипин, представляет собой рацемическую смесь R- и S-изомеров и с теоретической точки зрения может вызывать избыточную продукцию оксида азота. Однако лерканидипин обладает наибольшей вазоселективностью и липофильностью из всех дигидропиридинов, что обеспечивает его проникновение в мембрану гладкомышечных клеток даже тех сосудов, которые имеют выраженные атеросклеротические изменения[15].

Способность растворяться в клеточной мембране гладкомышечных клеток сосудистой стенки - это свойство, которое объясняет продолжительный гипотензивный эффект лерканидипина, несмотря на относительно короткий период его полужизни в плазме. С этим же свойством связаны отсроченность и постепенность начала его сосудорасширяющего действия, а следовательно и отсутствие клинически значимой активации симпатической нервной системы. Соответственно, тахикардия, покраснение лица и периферические отеки развиваются при применении лерканидипина значительно реже, чем при использовании других дигидропиридинов. В то же время по гипотензивной эффективности лерканидипин не отличается от амлодипина, каптоприла, телмисартана [16]. К дополнительным достоинствам лерканидипина относятся антиишемическое действие у больных ИБС [17], антиоксидантная активность при использовании у больных СД типа 2 [18], способность приводить к обратному развитию гипертрофии левого желудочка.

Недигидропиридиновые БКК, в частности верапамил, как антигипертензивные средства находятся в «тени» дигидропиридинов. Между тем для верапамила есть надежная доказательная база, подтверждающая его клиническую эффективность и положительную прогностическую значимость у больных с AT и ассоциированными заболеваниями - ИБС [17] и СД [18]. Наряду со свойствами, характерными для всех БКК (антиатеросклеротической активностью, способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка, метаболической нейтральностью), верапамил обладает дополнительными характеристиками, связанными с его тропностью к кардиомиоцитам. Благодаря частотурежающему эффекту верапамил с успехом может использоваться у пациентов с AT и наджелудочковыми тахиаритмиями [1].

Таким образом, главным результатом применения БКК при лечении AT является их прочное положение среди пяти основных классов антигипертензивных лекарственных средств. Обладая рядом общих свойств, препараты, относящиеся к разным подклассам и поколениям БКК, значительно различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам. Перспективы клинического применения БКК связаны с этими различиями. Индивидуальные особенности уже известных БКК и особые свойства новых лекарственных соединений этого класса позволяют расширить возможности выбора оптимального для конкретной клинической ситуации препарата или комбинации препаратов, а следовательно, повысить эффективность и безопасность антигипертензивной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по AT и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 7 (Прил. 2).
2. Toyo-oka T, Nayler W. Third generation calcium entry blockers. Blood Pressure 1996; 5: 206-8.
3. Чазова И.Е., Ратова Л.Т. Три антагониста кальция: место каждого в лечении артериальной гипертензии (исследование АЛЬТЕРНАТИВА). Системн. гипертенз. 2009; 4: 26-9.
4. Sarsero D, Fujiwara T, Molenaar P, Angus JA. Human vascular to cardiac tissue selectivity of L- and T-type calcium channel antagonists. Br J Pharmacol 1998; 125 (1): 109-19.
5. Kleinbloesem CH, Van Brummelen P, Van De Linde JA et al. Nifedipine kinetics and dynamics in healthy subjects. Clin Pharmac Ther 1984; 35: 742-9.
6. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (AC-TION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 849-57.
7. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.
8. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
9. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an attihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
10. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. NEJM 2008; 359: 2417-78.
11. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31.
12. Perna GP, De Luca G, Stamslao M et al. Efficacy and tolerability of amlodipine in patients with stable angina pectoris. Results of multicenter study. Clin Drug Invest 1997; 13 (Suppl. 1): 149-55.
13. Blankfield RP. Fluid matter in choosing antihypertensive therapy: a hypothesis that the data speak volumes. J Am Board Farm Pract 2005; 18: 113-24.
14. Borghi C, Prandin MG et al. Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. Blood Press Suppl 2003; 1: 14-21.
15. Herbette LG, Vecchiarelli M, Sartani A, Leonardi A. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action and high cholesterol tolerance. Updated molecular models to rationalize its pharmacokinetic properties. Blood Press Suppl 1998; 2: 10-7.
16. Borghi C. Lercanidipine in hypertension. Vasc Health Risk Manag 2005; 1: 173-82.

16. Acanfora D, Gheorghiade M, Trojano L et al. A randomized, double-blind comparison of lercanidipine 10 and 20 mg in patients with stable effort angina: clinical evaluation of cardiac function by ambulatory ventricular scintigraphic monitoring. Am J Ther 2004; 11: 423-32.

17. Rachmani R, Levi Z, Zadok BS et al. Losartan and lercanidipine attenuate low-density lipoprotein oxidation in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a randomized.