Клинико-патогенетическое обоснование применения негормонального блокирования опухолевого роста в комплексной терапии эндометриоидной болезни

Эндометриоидная болезнь - патологический процесс, характеризующийся ростом эктопического эндометрия за границами нормальной локализации слизистой оболочки тела матки. Эта патология является наиболее частой причиной хронических тазовых болей и бесплодия и встречается у 12-50% женщин репродуктивного возраста [1,5,8].

За последние несколько лет появились новые данные, касающиеся изучения вопросов патогенеза эндометриоза на клеточном и молекулярном уровнях. Однако, основные патогенетические механизмы развития заболевания всё ещё до конца не ясны. В настоящее время при изучении патогенеза эндометриоза уделяется особое внимание ангиогенезу и ангиогенным факторам роста, поскольку для успешной имплантации и роста эндометриальной ткани требуется новообразование сосудов [2,4].

Не вызывает сомнений необходимость комплексного подхода к лечению больных эндометриозом. Двухэтапная схема лечения (1 – деструкция очагов эндометриоза; 2 – медикаментозная терапия), является патогенетически оправданной [1,3]. Однако анализ литературных данных о современных способах терапии эндометриоза указывает на то, что существующие методы далеки от совершенства и не обеспечивают достижения стойкого клинического и научно доказанных положительных эффектов [1]. Разработка новых методов лечения эндометриоза, возможна только с учётом патогенетических вариантов течения заболевания.

В связи с этим проводятся исследования по применению новых специфических препаратов (ингибиторов ароматазы, антигестагенов, ингибиторов циклооксигеназы-2, антиангиогенных препаратов, агонистов ГнРГ и др.) для лечения этого заболевания. Однако из-за выраженных эстрогендефицитных побочных эффектов (приливы, сухость во влагалище, остеопороз и др.) их применение ограничено [6,9]. Поэтому поиск новых препаратов для лечения эндометриоза без выраженных побочных эффектов является актуальным [7,10,17].

Наше внимание привлекли положительные данные литературы о клинической эффективности Индинола (индол-3-карбинола) [11-19], а также описанное негормональное блокирование опухолевого роста, антипролиферативное, антиангиогенное и проапоптотическое действие препарата. Также большой интерес в последнее время вызывают катехины, обладающие целым спектром защитных эффектов на органы и ткани. Эти результаты и явились обоснованием применения индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата в лечении эндометриоза.

Индол-3-карбинол обладает мощной противоопухолевой активностью, патогенетически воздействуя на основные звенья развития гиперпластических процессов в организме. Изучение этого вещества ведется во всем мире в течение нескольких десятков лет. Установлено, что индол-3-карбинол эффективно нормализует метаболизм эстрогенов, улучшая соотношение метаболитов эстрадиола в сторону «слабого» эстрогена 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1). Согласно современным представлениям, соотношение метаболитов эстрадиола – 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 – является биомаркером развития патологической клеточной пролиферации и гормон-зависимых опухолевых заболеваний. Индол-3-карбинол обладает высокой противоопухолевой активностью в отношении клеток, чья пролиферация напрямую связана с эстрогенными рецепторами. Однако позже было выяснено, что индол-3-карбинол вызывает апоптоз в опухолевых клетках, не содержащих эстрогенных рецепторов. В клетках, пролиферация которых связана с эстрогенной стимуляцией индол-3-карбинол прерывает синтез эстроген-зависимых генов. В этом – суть антиэстрогенного эффекта индол-3-карбинола.

Эпигаллокатехин-3-галлат обладает сильнейшей антиоксидантной активностью, сопоставимой с α-токоферолом. Важнейшим его дополнением является антипролиферативный потенциал, относящийся к активно делящимся клеткам. Эпигалокатехин-3-галлат обладает комплексным воздействием на многочисленные пролиферативные пути в опухолевых клетках, среди которых наибольший вклад в стимуляцию роста, развития и метастазирования опухолей вносят рецептор-опосредованная стимуляция ростовыми факторами, и как следствие этого - активация цитоплазматических и рецепторных тирозин-киназ, активация транскрипционных факторов, развитие провоспалительной реакции, стимуляция неоангиогенеза. Все это характеризует эпигаллокатехин-3-галлат с позиции мощного противовоспалительного, антипролиферативного, антиангиогенного природного компонента.

Воздействие этих препаратов изучено на различных патологических моделях в исследованиях учёных разных стран [16,17,19]. Однако недостаточно научных исследований по воздействию данных препаратов при эндометриоидной болезни.

Цель исследования:Дифференцировать подход к выбору медикаментозной терапии при комбинированном лечении больных с эндометриоидной болезнью.

Материал и методы исследования: В исследование вошли 62 женщины репродуктивного возраста (от 20 до 40 лет) с диагнозом наружного генитального эндометриоза I-III стадии по классификации, предложенной Американским Обществом Репродуктивной медицины (R-ASRМ, 1996) с клиническими проявлениями наружного генитального эндометриоза, не использующие других гормональных препаратов на протяжении последних 3 месяцев перед началом исследования. Из исследования были исключены пациентки с диагнозом наружного генитального эндометриоза IV стадии распространения и пациентки с экстрагенитальной патологией, способной повлиять на состояние ангиогенеза (заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной систем и желудочно-кишечного тракта).

В первую группу включены 32 пациентки (средний возраст 33,2±4,2 лет), которым после лапароскопии и подтверждения эндометриоидной болезни проводилась терапия Жанином (30 мкг этинилэстрадиола + 2 мг диеногеста) per os в пролонгированном режиме в течение 63 дней. Толчком для применения диеногеста при эндометриозе послужили данные, полученные в экспериментальных исследованиях, позволившие высказать предположение, что механизм его действия может быть не просто прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным (нормализация вызванных имплантами нарушений внутриклеточных сигнальных систем и иммунных поражений).

Вторая группа представлена 30 пациентками (средний возраст 31,6±3,6 лет), которым не проводилась лапароскопия, а в качестве медикаментозной терапии получали индол-3-карбинол (Индинол) и эпигаллокатехин-3-галлат (Эпигаллат) фирмы «МираксФарма» по 2 капсулы каждого препарата 2 раза в день per os в течение 3 месяцев. Группы между собой были сопоставимы. Каких-либо нежелательных эффектов при назначении препаратов не выявлено.

Согласно протоколу исследования исходно, на фоне и после окончания 3-х месячного курса терапии осуществлялся мониторинг клинико-лабораторных показателей, которые включали общеклиническое и гинекологическое обследование, а также осмотр маммолога. Интенсивность боли оценивалась в баллах от 0 до 3 по системе для оценки выраженности болей, предложенной Mac Laverty C.M. и Shaw P.W. в 1995, до оперативного вмешательства и после проведённой консервативной терапии.

Осмотр шейки матки осуществлялся методом простой кольпоскопии при стандартном увеличении без использования медикаментозных средств. При расширенной кольпоскопии проводились эпителиальные и сосудистые тесты с использованием 3% раствора уксусной кислоты и 2% раствора Люголя (проба Шиллера).

Оценку гормонального статуса проводили на 3-5 день менструального цикла с определением содержания пролактина в плазме крови до комбинированного лечения, на фоне (через 1 месяц) и после медикаментозного лечения (через 3 месяца) радиоиммунологическим методом.

УЗИ органов малого таза проводили на аппарате Aloka SSD-2000 с использованием трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц исходно и после окончания лечения. Для уточнения диагноза и лечения проведены эндоскопические методы (гистероскопия и лапароскопия) с использованием аппаратуры фирмы «Karl Storz» (Германия), а также раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки с последующим патоморфологическим исследованием эндометриоидных гетеротопий, эндометриоидных кист, эндометрия. Стадия распространения эндометриоза оценивалась, согласно пересмотренной классификации Американского Общества Репродуктивной медицины R-ASRМ (1996).

При поражении эндометриозом шейки матки проводилась местно фульгурация (испарение тканей) эндометриоидных очагов поражения с использованием пуговчатого зонда радиохирургического прибора «Сургитрон».

Основными параметрами оценки эффективности комбинированной терапии в нашем исследовании являлись: уменьшение тяжести клинических симптомов заболевания - болевого синдрома, меноррагий, наступление беременности, снижение риска рецидива заболевания, исчезновение мастопатии и масталгии.

Наблюдение за течением репаративных процессов осуществлялось на основании клинических данных, данных простой и расширенной кольпоскопии через 5, 10, 15, 25 дней. Эффективность лечения оценивали на основании данных простой и расширенной кольпоскопии через 1,5 месяца.

Статистический анализ полученных данных производился с использованием электронных таблиц «Microsoft Excel», пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США) и пакета программ SPSS (версия 10.0.7).

Результаты и обсуждение: Длительность периода от появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза варьировала от 1,3 до 7,8 лет. Одной из ведущих жалоб у большинства пациенток (80,7%) было отсутствие наступления беременности в течение 1-9 лет и наличие периодических тянущих либо ноющих болей в области малого таза постоянного характера, усиливающиеся перед менструацией и во время полового акта. У исследуемых пациенток обеих групп, после окончания трёхмесячного курса терапии Жанином или Индинолом+Эпигаллатом, мы наблюдали статистически значимое (Р<0,05) уменьшение симптомов эндометриоза (дисменореи, диспареунии, а также хронических тазовых болей). Клиническое улучшение отмечалось у 80% больных 1 группы, получавших на II этапе комбинированного лечения Жанином, и у всех больных (100%) 2 группы, получавших только Индинол и Эпигаллат (без лапароскопии).

Анализ клинической эффективности комбинированной терапии (лапароскопия и лечение Жанином) наружного генитального эндометриоза показал её высокую эффективность как по отношению к частоте снижения болевого синдрома, так и восстановлению репродуктивной функции и значимого уменьшения числа рецидивов заболевания. Следовательно, по клинической эффективности результаты лечения лапароскопия+Жанин или Индинолом+Эпигаллатом схожи (рис. 1 и 2).

На фоне терапии Жанином у всех пациенток наблюдалась аменорея. Все женщины этой группы были субъективно удовлетворены проводимым лечением. Незначительные побочные эффекты на фоне проводимой терапии отмечались у 34,4% больных (усталость, сонливость, прибавка/снижение веса на 2-3 кг).

Из побочных эффектов также стоит отметить умеренные кровяные выделения из половых путей от 3-5 до 7-8 дней у 21,8% женщин на 30-33 день терапии Жанином, а также утолщение эндометрия от 1,6 до 1,8 мм по данным трансвагинальной эхографии после окончания лечения у 18,8% больных. Однако при повторном ультразвуковом исследовании органов малого таза, выполненном в динамике на 5-7 день следующего менструального цикла, патологии эндометрия не было выявлено.

По данным гормонального исследования к концу курса терапии Жанин у больных с эндометриозом ведёт к достоверному повышению уровня пролактина в крови с начала терапии в 1,4 раза (Р<0,001) и остаётся повышенным до конца лечения (рис. 3). Эти изменения влияли на тяжесть побочных эффектов среди женщин, получавших Жанин – достоверное повышение частоты масталгии и мастопатии в 6 раз (с 9,4% до 59,4%, Р<0,001). На фоне приема Индинола и Эпигаллата эти проявления не наблюдались, а при их наличии (10%) - полностью нивелировались к концу курса лечения.

Проведенный в дальнейшем сравнительный анализ клинических данных показал (табл. 1), что возобновление болевого синдрома наблюдалось у каждой четвертой пациентки (25,0%), получавших Жанин, а у пациенток, получавших Индинол+Эпигаллат, не диагностировано ни в одном случае.

У всех женщин, после проведенного лечения Индинол+Эпигаллат наблюдалось отсутствие рецидивов заболевания в течение 12 месяцев наблюдения, в то время как среди женщин, получавших Жанин, рецидив заболевания установлен у 34,4% пациенток через 4-6 месяцев наблюдения. 

Таблица 1.

Отдаленные результаты клинического наблюдения после проведенной терапии

Примечание: где* - Р<0,05 по сравнению с группой, получавших Жанин

У 7 (31,8%) женщин из 22 заинтересованных в беременности наступила самопроизвольная маточная беременность через 4-7 месяцев после комбинированного лечения эндометриоза Жанином+лапароскопия. Необходимо отметить, что у 2 из них (28,6%) произошел самопроизвольный выкидыш.

Среди женщин, получавших лечение Индинолом+Эпигаллатом у 16 (66,6%) из 24 заинтересованных в беременности наступила самопроизвольная маточная беременность через 3-4 месяца после комбинированного лечения, и только у одной из них (4,2%) – самопроизвольный выкидыш

Выводы. Таким образом, при сравнении различных видов комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза, было доказано, что применение Индинола+Эпигаллата можно рассматривать как альтернативный метод комплексного лечения эндометриоза наряду с Жанином в непрерывном режиме 63 дня после хирургического лечения наружного генитального эндометриоза.

С учетом полученных данных, дифференцированный подход к терапии на основе побочных эффектов Жанина при лечении наружного генитального эндометриоза, позволяет достигать в 31,8% случаев восстановления фертильности. При сочетанном применении Индинола+Эпигаллата – в 66,6% случаев наступила беременность.

Разработка новых методов лечения эндометриоза с применением Индинола+Эпигаллата может способствовать достоверному снижению болевого синдрома в 6 раз и восстановлении репродуктивной функции в 66,6% случаев, снижению числа рецидивов заболевания.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что определились новые пути фармакологической коррекции эндометриоидной болезни. Использование препаратов Индинол и Эпигаллат, влияющих на основные патогенетические механизмы развития эндометриоза, открывает новое направление в терапии указанных заболеваний – целенаправленно воздействующая терапия. Такая терапия должна стать приоритетной у практических врачей при лечении эндометриоидной болезни.

Литература

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: Руководство для врачей. – М.: Медицина, 1998. – 320 с.
2. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. – М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2005. 348с.
3. Сидорова И.С., Коган Е.А., Заиратьянц О.В. и соавт. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза) //Акуш. и гинекол. – 2002. - №3. – С. 32-38.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. – М.: Медицина, 1996. – 330 с.
4. Унанян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения. Дис. …д-ра мед. наук. Москва, 2007.
5. Ahn WS, Yoo J, Huh SW, Kim CK, Lee JM, Namkoong SE, Bae SM, Lee IP. Protective effects of green tea extracts (polyphenon E and EGCG) on human cervical lesions. Eur J Cancer Prev, 2003, Oct, 12(5), 383-90.
6. Ashok BT, Chen YG, Liu X, Garikapaty VP, Seplowitz R, Tschorn J, Roy K, Mittelman A, Tivari RK. Multiple molecular targets of indole-3-carbinol, a chemopreventive anti-estrogen in breast cancer. Eur J Cancer Prev, 2002 Aug, 11 Suppl 2, 86-93.
7. Auborn KJ, Fan S, Rosen EM, Goodwin L, Chandraskaren A, Williams DE, Chen D, Carter TN. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen. J Nutr, 2003, Jul, 133(7 Suppl), 2470-2475.
8. Brignall MS. Prevention and treatment of cancer with indole-3-carbinol. Altern Med Rev,2001, Dec, 6, 580-9.
9. Broder M.S., Bovone S. Improving treatment outcomes with a clinical pathway for hysterectomy and myomectomy. J. Reprod. Med. 2002; 47(12): 999-1003.
10. Chinni SR, Sarcar FH. Act inactivation is a key event in indole-3-carbinol – induced apoptosis in PC-3 cell. Clin Cancer Res, 2002, Apr, 8(4), 1228-36.
11. Garbisa S, Sartor L, Biggin S, Salvato B, Benelli R, Albini A. Tumor gelatinases and invasion inhibited by the green tea flavonol epigallocatechin-3-gallate. Cancer, 2001, 91, 822-832.
12. Jung YD, Ellis LM. Inhibition of tumor invasion and angiogenesis by epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea. Int J Exp Pathol, 2001, Dec, 82(6), 309-16.
13. Katiyar SK. Skin photoprotection by green tea, antioxidant and immunomodulatory effects. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord, 2003, Sep, 3(3), 234-42.
14. Qi M, Anderson AE, Chen DZ, Sun S, Auborn KJ. Indole-3 carbinol prevents PTEN loss in cervical cancer in vivo. Mol Med. 2005 Jan-Dec; 11(1-12): 59-63.
15. Rahman KM, Aranha O, Sarcar FN. Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epithelial cells. Nutr Cancer, 2003, 45,1,101-112.
16. Singh AK, Seth P, Antony P, Husain MM, Madhavan S, Mukhtar H, Maheshwari RK. Green tea constituent epigallocatechin-3- gallate inhibits angiogenic differentiation of human endothelial cells. Arch Biochem Biophys, 2002, May 1, 401(1), 29-37.
17. Wheeler DS, Catravas JD, Odoms K, Denenberg A, Malhotra V, Wong HR. Epigallocatechin-3-gallate, a green tea-derived polyphenol, inhibits IL-1 beta-dependent proinflammatory signal transduction in cultured respiratory epithelial cells. J Nutr, 2004, May, 134(5), 1039-44.
18. Yokoyama M, Noguchi M, Nakao Y, Pater A, Iwasaka T. The tea polyphenol, (-)-epigallocatechin gallate effects on growth, apoptosis, and telomerase activity in cervical cell lines. Gynecol Oncol, 2004, Jan, 92(1), 197-204.