Особенности компенсаторно-приспособительных изменений окислительного метаболизма у животных при хроническом воздействии угольно-породной пыли

В статье представлены результаты исследований ранних процессов окислительного метаболизма в процессе развития компенсаторно-приспособительных изменений организма при воздействии угольно-породной пыли в легких, сердце. Отмечено, что данные исследования важны не только для контроля за динамикой формирования фиброзного процесса, но и понимания как адаптационных, так и компенсаторно-приспособительных изменений, что позволит не только своевременно выявлять ранние сроки патогенного воздействия пылевого фактора, но и обосновывать показания для проведения профилактических мероприятий. 

Как известно, интенсификация перекисного окисления липидов имеет особое значение для функционирования бронхолегочного аппарата, являющегося важным регулятором метаболических процессов [1-3]. При этом особым условием благоприятного течения адаптационных процессов яв­ляются адекватные перестройки, идущие на клеточном уровне, т.е. такие структурно-функциональные модификации клеточных мембран, которые обеспечивают необходимые адаптив­ные изменения белок-липидных взаимодействий [4, 5].

В результате несоответствия задержки пыли в легких и ее удаления возникает «пылевое депо», являющееся обязательным условием возникновения заболевания, уровень которого часто не совпада­ет с расчетными величинами пылевой нагрузки [6].

В настоящее время становится более понятным влияние взвешенных частиц на развитие сердеч­но-сосудистых заболеваний [7]. Потенциальная способность фагоцитов генерировать свободные ра­дикалы может повышаться после предварительной стимуляции, когда стимулированные фагоциты отвечают на стандартный сигнал 2-3-кратным увеличением продукции свободных радикалов.

Физиологическая предстимуляция фагоцитов, так называемый «прайминг», происходит при прохождении их через сосудистое русло легких и имеет важное физиологическое значение, повышая их бактерицидную защиту в условиях постоянного контакта с внешней средой. Но одновременно этот механизм, особенно при дополнительной стимуляции фагоцитов пылевыми частицами, обуслов­ливает повышенную опасность воздействия свободных радикалов на сердце и способствует измене­нию эндотелия коронарных сосудов [8, 9].

Таким образом, изучение ранних метаболических изменений легких как органа-мишени, а также сердца при хроническом воздействии угольно-породной пыли важно не только для контроля за дина­микой формирования фиброзного процесса, но и для понимания как адаптационных, так и компенсаторно-приспособительных изменений, что позволит не только своевременно выявлять ранние сроки патогенного воздействия пылевого фактора, но и обосновывать показания для проведения профилак­тических мероприятий.

В этой связи является актуальным изучение окислительного метаболизма при развитии компен­саторно-приспособительных изменений организма при воздействии угольно-породной пыли.

Цель исследования — изучить особенности изменений окислительного метаболизма при воздей­ствии угольно-породной пыли в эксперименте.

Материалы и методы исследования

Экспериментальная группа — 21 беспородная крыса-самец массой 180-200 г — подвергалась ингаляционной затравке угольно-породной пыли в концентрации 50 мг/м3 в течение 10, 20, 30 суток продолжительностью 4 часа 5 раз в неделю; контрольная группа — 15 интактных животных.

Состояние окислительного метаболизма оценивалось по содержанию продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и изменению фракционного состава фосфолипидов как основного суб­страта для активных форм кислорода в процессе свободнорадикального окисления липидов. Фракци­онный состав фосфолипидов в гомогенате легких и сердца определялся путем экстракции липидов по методу Фолча (1957) и разделения фосфолипидов методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) по Кейтсу (1975). Получены были следующие фракции: лизофосфатидилхолин (ЛФХ), сфингомиелин (СМ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилэтаноламин (ФЭ), полифосфоино-зитиды (ПФИ), монофосфоинозитиды (ФИ), дифосфоинозитиды (ФИ-1Ф), трифосфоинозитиды (ФИ-2Ф). Количественное содержание фракций фосфолипидов и фосфоинозитидов определялось по фос­фору (Г.А.Грибанов, 1979).

Содержание первичных продуктов ПОЛ (диеновые конъюгаты) и конечных (шиффовые основа­ния) в эритроцитах определялось по методу Л.С.Кузнецовой, Г.Т.Тнимовой (1998), а промежуточных продуктов ПОЛ — ТБК-реактивных продуктов — по методу М.С.Гончаренко (1985).

Результаты и обсуждение

У животных при ингаляционном воздействии угольно-породной пыли сроком в 10 суток по сравнению с контролем в эритроцитах повышалось содержание диеновых коньюгатов в 2 раза, сни­жалось содержание ТБК-реактивных продуктов на 55 %, содержание шиффовых оснований в эритро­цитах практически не менялось (табл. 1).

Показатели ПОЛ в эритроцитах у экспериментальных животных при воздействии угольно-породной пыли (М±m)

У экспериментальных животных при ингаляционном воздействии угольно-породной пыли сро­ком в 20 суток по сравнению с контролем отмечалось повышение диеновых конъюгатов в эритроци­тах на 57 %, ТБК-реактивных продуктов в эритроцитах на 43 %, снижение шиффовых оснований в эритроцитах на 34 %.

При ингаляционном воздействии угольно-породной пыли в течение 30 суток наблюдались сле­дующие изменения: достоверное повышение содержания диеновых конъюгатов в эритроцитах на 64 %, ТБК-реактивных продуктов — на 11 %, при этом шиффовые основания в эритроцитах понижа­лись на 68 %.

Полученные результаты исследований процесса ПОЛ у экспериментальных животных во время адаптации к воздействию угольно-породной пыли в течение 10, 20, 30 суток запыления укладываются в 2 стадии адаптационных изменений: первая стадия (до 10 суток) сопровождалась увеличением пер­вичных продуктов диеновых конъюгатов — молекул с двумя сопряженными связями, получающихся на стадии образования свободных жирнокислотных радикалов; вторая стадия (20 и 30 суток) характе­ризовалась увеличением трудноутилизируемых промежуточных продуктов ПОЛ — ТБК-реактивных продуктов, образующихся в результате превращения гидроперекисей и оказывающих мембранодест-руктивное действие.

Подобного рода изменения в содержании продуктов липопероксидации, видимо, могут рассмат­риваться как процесс, лежащий в основе конформационной перестройки белков-ферментов антиоксидантной защиты, предупреждающей дальнейшее разветвление цепи свободнорадикального окис­ления и образования конечных продуктов ПОЛ-шиффовых оснований в эритроцитах.

Известно, что при небольшой активации свободнорадикального процесса возможно развитие тканевой гипоксии, обусловленной изменениями в пуле адениннуклеотидов, которые предшествуют изменениям других функционально-метаболических параметров, в том числе усилению процессов перекисного окисления ненасыщенных жирнокислотных остатков фосфолипидов [10].

Активация процессов перекисного окисления липидов является ключевым механизмом наруше­ния целостности клеточных мембран в различных тканях организма [11-14].

Нами был изучен характер изменений фосфолипидного состава цитомембран легочной ткани и миокарда в условиях умеренного усиления свободно радикального окисления липидов, когда еще не происходит превышения конечных продуктов — шиффовых оснований.

Как видно из таблицы 2, фракционный состав фосфолипидов в ткани легкого у животных при ингаляционном воздействии угольно-породной пыли со сроком 10 суток характеризовался достовер­ным понижением уровня фосфатидилхолина на 16 % и повышением фосфатидилэтаноламина на 38 % по сравнению с контролем.

Фосфолипиды в ткани легкого у экспериментальных животных при ингаляционном воздействии угольно-породной пыли (М±m)

Фосфолипиды в ткани легкого у экспериментальных животных при ингаляционном воздействии угольно-породной пыли (М±m)

При ингаляционном воздействиии угольно-породной пыли в течение 20 суток достоверно по­вышались: фосфатидилхолин — на 40 %, сфингомиелин — на 47 %, фосфатидилсерин — на 34 %, общие фосфатидилинозитиды — на 63 %.

За 30 суток происходило достоверное снижение фосфатидилхолина на 25 %, наблюдалась тен­денция к повышению сфингомиелина на 21 %, фосфатидилсерин достоверно повышался на 23 %.

Как следует из полученных результатов, в условиях умеренной активации свободно-радикального окисления липидов, при 10-дневном воздействии угольно-породной пыли, в легочной ткани наблюдалось уменьшение содержания наиболее метаболически активного фосфолипида — фосфатидилхолина, содержащего в своем составе в большом количестве арахидоновую кислоту, яв­ляющуюся исходным продуктом для синтеза комплекса таких биорегуляторов, как простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов, и повышение фосфатидилэтаноламина, играющего, по-видимому, адаптационно-компенсаторную роль, обеспечивая повышение физиологической рези­стентности организма [15, 16].

При 20-дневном сроке эксперимента повышалось содержание не только фосфатидилхолина, но и другого представителя наружной стороны цитоплазматической мембраны — сфингомиелина. Также повышалось содержание представителей внутренней стороны цитоплазматической мембраны — фосфатидилинозитида и фосфатидилсерина, что может говорить об адаптационно-приспособительной реакции со стороны фосфолипидного состава, направленной на снижение жидкостности и стабилиза­цию биомембран в условиях продолжающегося воздействия угольно-породной пыли.

Полученный результат согласуется с положением, согласно которому активация свободноради-кальных процессов при адаптации является, как известно, механизмом, обеспечивающим структурно-функциональные перестройки мембран, направленные на оптимизацию их фазового состояния степе­ни жидкостности [17, 18] с параллельным повышением фосфатидилсерина, который может проявлять селективность в своем сродстве с ионами Na+ и K+, что привлекает к нему особый интерес как к ком­поненту Na-насоса, в свою очередь, состоящего из белка и фосфатидилсерина

Повышение содержания общих фосфоинозитидов в гомогенате легочной ткани, которое мы на­блюдали на 30-е сутки эксперимента, может свидетельствовать об активации энергетического обме­на, поскольку хорошо известна высокая скорость обмена неорганического фосфора в фосфоинозити-дах. Отмечено, что ингибиторы энергетического обмена (2,4-динитрофенол, монойодуксусная кисло­та) и ингибиторы активного транспорта (строфантин К, флоридзин) снижают уровень трифосфо- и дифосфоинозитидов [19].

Наблюдаемая при 30-дневном сроке новая волна понижения фосфатидилхолина указывает на изменение проницаемости биомембран в сторону повышения. При этом повышение содержания сфингомиелина, имеющего в своем составе насыщенные жирные кислоты — пальмитоолеиновую и олеиновую, может быть расценено как стабилизирующий момент, обеспечивающий устойчивость мембран к длительному воздействию угольно-породной пыли в условиях снижения фосфатидилхо-лина.

Таким образом, особенностью адаптационных изменений окислительного метаболизма при хро­ническом воздействии угольно-породной пыли является активация начальных и промежуточных ста­дий ПОЛ, сопровождающаяся изменениями основных фосфолипидов на фоне усиления фосфоино-зитного обмена.

Следовательно, уже на ранних стадиях адаптации выявляется активация свободнорадикального окисления липидов и изменяется метаболическая функция легких, что, естественно, может приводить к физиологическим сдвигам в системе легочного кровообращения, изменению тонуса гладких мышц стенок воздухоносных путей и метаболизма интерстициальной ткани на ранних стадиях адаптации при хроническом воздействии угольно-породной пыли.

Как известно, сердечно-сосудистая система, как и дыхательная, находится в тесной морфофунк-циональной связи со свободнорадикальным окислением, обеспечивающим работу системы транспор­та энергии, звена межклеточных взаимоотношений, регуляции уровня кальция и трансмембранной передачи информации [20,21]. При этом интенсивность окислительно-восстановительных процессов в миокарде и необходимость синтеза высокоэргических фосфатных соединений обусловливают осо­бую чувствительность кардиомиоцитов к гипоксии [22].

С учетом данного факта естественно ожидать, что развивающаяся клеточная гипоксия в процес­се окислительного стресса при хронически протекающем фагоцитозе пылевых частиц может дейст­вовать двояким образом: во-первых, активировать эндогенные механизмы клеточного восстановле­ния и повышать устойчивость организма к повреждению; во-вторых, модифицировать мембранные структуры, что является одним из важных механизмов в общей цепи нарушения клеточного метабо­лизма.

Нами была изучена динамика изменений фракционного состава фосфолипидов в гомогенате сердца. При этом установлено, что у экспериментальных животных при ингаляционном воздействии угольно-породной пыли со сроком в 10 суток в ткани миокарда по сравнению с контролем достовер­но снижалось содержание фосфатидилхолина на 24 %, отмечалась тенденция к повышению содержа­ния фосфатидилсерина на 14 %, содержание фосфатидилэтаноламина и общих фосфолипидов не ме­нялось (табл. 3).

Фосфолипиды миокарда у экспериментальных животных при ингаляционном воздействии угольно-породной пыли (М±m)

В ткани миокарда наблюдалось достоверное повышение фосфатидилинозитида на 25 %, тенден­ция к повышению фосфатидилинозит-1-фосфата на 8 %, фосфатидилинозит-2-фосфата — на 18 % и общих фосфоинозитидов — на 9 %.

У экспериментальных животных при ингаляционном воздействии угольно-породной пыли сро­ком в течение 20 суток в ткани миокарда по сравнению с контролем наблюдалось снижение всех фракций фосфолипидов. Так, достоверно снижалось содержание лизофосфатидилхолина на 17 %, сфингомиелина на 23 %, и наблюдалась тенденция к снижению фосфатидилхолина на 14 %, общих фосфолипидов на 18 %, фосфатидилэтаноламина на 6 %, содержание фосфатидилсерина практически не менялось. Наблюдалось достоверное повышение фосфатидилинозитида на 28 %, фосфатидилино-зит-1-фосфата в 2,4 раза, полифосфоинозитидов на 68 % и общих фосфоинозитидов на 53 %.

У экспериментальных животных при 30-суточном ингаляционном воздействии угольно-породной пыли по сравнению с контролем в ткани миокарда отмечалось достоверное повышение фосфатидилхолина на 33 %, незначительное повышение сфингомиелина на 7 %, фосфатидилсерина на 5 %, фосфатидилэтанола на 7 %, повышение общих фосфолипидов на 18 % при повышении лизо-фосфатидилхолина на 14 %. В данный срок эксперимента у животных в ткани миокарда отмечалось достоверное понижение фосфатидилинозит-2-фосфата на 35 %, полифосфоинозитидов на 18 %, наблюдалась тенденция к снижению фосфатидилинозитида на 12 %.

Установленное снижение за 10 суток фосфатидилхолина, с тенденцией к понижению представи­телей внутренней стороны цитоплазматической мембраны — фосфатидилинозитида и фосфатидил-серина, может свидетельствовать о повышении проницаемости плазматической мембраны в процессе краткосрочной адаптации к воздействию угольно-породной пыли.

Намеченная тенденция к изменению проницаемости биомембран за 10 суток, видимо, продолжа­ет сохранять свою физиологическую роль в обеспечении метаболических процессов при адаптации к воздействию угольно-породной пыли в течение 20 суток. В этой связи необходимо говорить о воз­можной активации трехступенчатого метилирования фосфатидилэтаноламина, в процессе которого происходят перенос арахидоновой кислоты фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина из внут­ренней на внешную сторону цитоплазматической мембраны и снижение микровязкости мембраны, о чем свидетельствует уменьшение содержания сфингомиелина.

К третьему сроку эксперимента (30 суток) наблюдалась некоторая стабилизация во взаимосвязи фосфолипидных структур, о чем свидетельствовали достоверное повышение фосфатидилхолина и тен­денция к повышению практически всех фракций фосфолипидов, в том числе и общих фосфолипидов.

Подобная динамика изменений в содержании фосфоинозитидов в ткани миокарда позволяет го­ворить о волнообразности характера изменений трансмембранной информации, когда в первый срок эксперимента повышалось содержание фракций фосфоинозитидов, во второй — представлялась кар­тина промежуточного характера, так как не было четкого повышения исследованных фракций фос-фоинозитидов, наконец, в третий — наблюдалось снижение данных фракций фосфоинозитидов.

Активные формы кислорода и гидроперекиси, образующиеся в процессе активации фагоцитар­ного процесса в легких, как известно, могут обусловливать изменение липидного бислоя мембран клеток гладкой мускулатуры легочной артерии, что может сопровождаться нарушением функциони­рования кальциевого насоса, системы энергообеспечения и сократительной ее активности. В данных условиях возможно значительное снижение эффективности функционирования аденилатциклазного комплекса, который находится в тесной зависимости от липидного окружения сарколеммальной мембраны. Известно, что 1,4,5-трифосфат, связываясь своими рецепторами на мембране ретикулума, индуцирует освобождение из везикул его ионов кальция, которые активируют протеинкиназу (СаМ-киназа). При этом диацилглицерад взаимодействует со специфической фосфатидилсеринзависимой протеинкиназой (С-киназой) [23-25].

Активация перекисного окисления липидов рассматривается как одно из ключевых звеньев де­струкции биомембран кардиомиоцитов, ведущей к нарушению функции миокарда — снижению со­кратительной способности, сердечного ритма [26-28].

На основании отмеченного выше, видимо, можно говорить о возможном развитии энергодефи­цитного состояния клеток миокарда вследствие модифицирующего влияния угольно-породной пыли на белковые компоненты сарколеммальных мембран и мембраносвязанных клеточных белков (фер­менты, рецепторы, каналы ионной проницаемости). При этом фагоцитоз фиброгенной пыли, приво­дящий к усилению оксигеназного пути восстановления кислорода и образованию активных форм ки­слорода, гидроперекисей, образующихся при окислении ненасыщенных жирных кислот фосфолипи-дов, видимо, может приводить не только к модификации липидного бислоя клеток миокарда, но и к лабилизации липидного окружения мембраносвязанных ферментов — Са2+/Лф£2+- зависимой АТФ-азы, как в гладкомышечной стенке бронхов, и изменению тонуса бронхиального дерева.

Таким образом, адаптация к воздействию угольно-породной пыли протекает на фоне активации процессов свободнорадикального окисления, сопровождающейся образованием первичных и проме­жуточных продуктов.

Примечательно, что содержание конечных продуктов ПОЛ-шиффовых оснований ни в одних из исследованных сроков не изменялось, что позволило нам заключить, что в процессе адаптации к воз­действию угольно-породной пыли активизируются начальные звенья свободнорадикального окисле­ния липидов

Следовательно, по аналогии с адренергическим эффектом на миоциты, видимо, можно говорить о модифицирующем эффекте фагоцитоза угольно-породной пыли, сопровождающегося активацией свободнорадикального окисления, которое детерминирует сравнительно быстрые адаптивные изме­нения активности основных липид-зависимых мембранных белков, рецепторов и каналов ионного транспорта. Все эти процессы могут приводить к изменению энергетического обеспечения за счет активации фосфорилирования с использованием фосфолипидов, особенно фосфоинозитидов в каче­стве важных субстратов, состоящих из большого числа фосфатных групп [29].

 

Список литературы

  1. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. — 1998. — № 7. — С. 43-51.
  2. Мурзабекова Г.С., Кудаманова А.Б., Исраилова М.З. Особенности функциональных и метаболических изменений системы дыхания у беременных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Медицина. — 2002. — № 1. —С. 68-71.
  3. Вострикова Е.А., Кузнецова О.В., Ветлугаева И.Т. и др. Изменение перекисного окисления липидов при бронхиаль­ной обструкции // Пульмонология. — 2006. — № 1. — С. 64-67.
  4. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Эксперим. и клинич. фармакология.— Т. 61. — № 4. — С. 72-79.
  5. Lipid peroxidation. Biopathological significance // Mol. Aspects Med. — 1993. — № 3. — P. 199-207.
  6. Динкелис С.С., Шкутин А.Э. Антракоз (этиология, патоморфогенез, профилактика). — Алма-Ата: Наука, 1986. — 160 с.
  7. Величковский Б.Т. Патогенетическое значение пиковых подъемов среднесуточных концентраций взвешенных частиц в атмосферном воздухе населенных мест // Гигиена и санитария. — 2002. — № 6. — С. 14-16.
  8. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней // Вестник РАМН. — 1999. — № 2. — С. 3-10.
  9. Чурсина Т.В., Молчанов А.В., Михин В.П. Перекисное окисление липидов и антиокислительная защита у больных ишемической болезнью сердца и возможности коррекции с помощью велотренировок по методике свободного выбора на­грузки // Терапевтический архив. — 2007. — № 1. — С. 48-52.
  10. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состоянии окислительного стресса // Вопросы мед. химии. — 2001. — Т. 47. — № 6. — С. 561-581.
  11. Фатеева Н.М., КиянюкН.С. Изменения показателей системы перекисное окисление липидов-антиоксидантная защи­та мембран тромбоцитов при адаптации здоровых лиц к условиям Севера // Тезисы докл.IV съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. — Новосибирск, 2002. — С. 286, 287.
  12. Трубников Г.В., Варшавский Б.Я., Галактионов Л.П. и др. Оксидантный и антиоксидантный статус больных хрониче­ским бронхитом и пневмонией // Пульмонология. — 2002. — № 4. — С. 37-40.
  13. МеньшиковаЕ.Б., ЛанкинВ.З., ЗенковН.К. и др. Прооксиданты и антиоксиданты. — М.: Фирма «Слово», 2006. — 268 с.
  14. Casagrande S., Bonetto V., Flatelli M. et al. Glutathionylation of human thioredoxin: a possible crosstalk between the glu­tathione and thioredoxin systems. Pr Natl. Acad Sci USA. — 2002. — 99. — Р. 9745-9749.
  15. Дятловицкая Э.В., Безуглов В.В. Липиды как биоэффекторы. Введение // Биохимия. — 1998. — Т. 63. — № 1. —С. 3-5.
  16. Серебренникова З.Г. Роль жирных кислот фосфолипидов различных органов белых крыс в формировании резистент­ности к глубокому многократному переохлаждению // Вопросы мед. химии. — 1989. — Т. 35. — № 4. — С. 92-96.
  17. Zweier J.L. Free radical generation in human endothelial cells exposed to anoxia and reoxygenation // Transplant Proc. — — № 30 (8). — P. 4228-4238.
  18. Bazhan K.V. Lipid peroxidation and antioxidant system in subjects exposed to the influence of extreme factors // Lik Sprava.
  19. — Vol. 8. — P. 47-50.
  20. Дворкин В.Я., Киселев Г.В. К методике извлечения и фракционирования фосфоинозитидов мозговой ткани // Вопро­сы мед.химии. — 1973. — Т. 19. — № 4. — С. 431-434.
  21. Талако С.А. Фосфоинозитиды как биохимические модуляторы процесса формирования рецепторных доменов // Био­химия. — 1992. — Т. 57. — № 11. — С. 1733-17
  22. Агаджанян Н.А., Фатеева Н.М., Ермакова Н.В., Колпаков В.В. Типы системных реакций гемодинамики и гемостаза человека на многократные производственные перемещения в Заполярье // Физиология человека. — 2001. — Т. 27. — № 6.
  23. С. 71-76.
  24. Ferrari R., Agnoletti L., Comini L et al. Oxidative stress during myocardial ischaemia and heart failure // Eur. Heart J. — 1998. — 19. — P. 2-8.
  25. Андрейчук Т.Р., Верхогляд И.Н., Цудзевич Б.А. Кинетические характеристики Са-фосфолипидзависимой протеинки-назы печени крыс на ранних этапах после лучевого воздействия // Украинский биохим. журнал — 1992. — Т. 64. — № 2. —С. 98-101.
  26. ^nig W., Schonfeld W., Raaulf M. et al. The neutrophil and leu- kotrienes-basis in health and disease // Eucosanoids. — — № 3. — P. 1-22.
  27. Kenfish Jonathan C., Barsoffti Robert J.Heo Tnevor.J., Mulligan Jan. P., Potel Jafandnaruman R., Fenenszi Michael A. Cal­cium release from cardiac sarcoplasmic reticulum induced by photorellase of calcium or Jns (1,4,5) P3 // Amer. J.Physiol. — 1999. — № 2. — 610-615.
  28. Нукутова Б.Т., Джусипов А.К., Конакбаева Т.Н., Бенберин В.В. Состояние пероксидации липидов у больных нерев­матическими миокардитами, осложненными недостаточностью кровообращения // Здравоохранение Казахстана. — 1995. —№ 4. — С. 43-45.
  29. Hearse D.J. Myocardial injury during ischemia and reperfusion: concept and controverses // Yellon D.M., Jenning R.B., eds. Myocardial Protection: The Pathophysiology of Reperfusion and Reperfusion Injury. —Y: Rowen Press. — 1992. — P. 13-32.
  30. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (обзор) // Кардиология. — 2000. — № — С. 48-61.
  31. Balla T., Hunyady L., Baukal A. Struktures and metabolism of inositol-tetrakisphosphate and inositolpentakisphosphate in bovine adrenal glomerulosa cells // J.Neurochem. — 1989. — 52. — 123-126.
Год: 2011
Город: Караганда
Категория: Биология