Оценка эффективности противоэпилептической терапии ламикталом эпилепсии у девочек ювенильного возраста

Получены результаты хорошей переносимости, высокие «показатели уДержания на противоэпилептическом препарате» у Девочек - поДростков с эпилепсией в группе исслеДования, получающей лечение ламикталом

Проблема эпилепсии является актуальной медицинской и важной социальной проблемой в нейропедиатрии. Лечение данного заболевания представляет большие сложности, не смотря на прорывы и новшества в эпилептологии и разработку и внедрение новых противоэпилептических препаратов. Фармакотерапия противоэпилептическими препаратами традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные противоэпилептические препараты (ПЭП) позволяют добиться ремиссии в 65-70% случаев, снизить частоту приступов — в 85% [1, 2,3].

С конца 90-х годов началось создание ПЭП новейшего поколения с заранее предсказуемыми, а в части случаев — и проектируемыми новыми механизмами действия. К этим ПЭП относят Ламотриджин, габапентин, топирамат, тиагабин, окскарбазепин, зонисамид и некоторые другие. Появление на лекарственном рынке новых ПЭП повысило эффективность лечения эпилепсии. К таким препаратам относят Ламотриджин. [4, 5,6].

Главный механизм действия ламотриджина связан с блокированием потенциал-зависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов и угнетением избыточного высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Кроме того, описано воздействие на кальциевые каналы, ГАМК-ергический и серотонинергический компоненты. Препарат практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает линейной фармакокинетикой, метаболизируется в печени путем глюкуронизации с помощью фермента глюкуронилтрансферазы (UGT1A4) без участия системы цитохрома Р450. Достаточно высокие показатели переносимости связаны с ограниченным количеством побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином или фенитоином. [7, 8,9].

В ряде работ показано, что Ламотриджин обладает массой преимуществ перед традиционными антиконвульсантами. Ламотриджин рекомендуют для дополнительной терапии парциальных и вторично-генерализованных тоникоклонических припадков при недостаточной эффективности других ПЭП. Имеется большой опыт его применения в монотерапии ПЭП у взрослых пациентов и детей, особенно у женщин и девочек -подростков. Препарат имеет линейную фармакокинетику, пик его концентрации в плазме крови достигается спустя 1—3 ч после перорального приема. Период полувыведения Ламотриджина при монотерапии 24—41 ч, связываемость с белками плазмы невысока — 55%. Препарат метаболизируется в печени, однако не стимулирует глюкуронилтрансферазную систему, поэтому при длительном приеме его концентрация в крови сохраняется на прежнем уровне. Появилось большое количество исследований, посвященных дифференцированному применению Ламотриджина в педиатрической эпилептологии, сравнительному анализу его эффективности и переносимости у детей, частоте и характеру побочных эффектов. Исследования показывают, что препарат особенно эффективен при атипичных (в рамках синдрома Леннокса — Гасто) и типичных (пикнолептических) абсансах. При детской абсансной эпилепсии Ламотриджин оказался эффективным в 73% случаев, при генерализованных судорожных приступах — лишь в 30% наблюдений. Была констатирована высокая эффективность Ламотриджина при статусе абсансов («пик- волновом ступоре»). Препарат давал выраженный клинический эффект и вызывал редукцию генерализованной «пик-волновой активности» на ЭЭГ. [8,9,10].

Прием Ламотриджина сочетается со стабильной массой тела, что, с одной стороны, повышает комплаентность терапии у подростков, с другой — позволяет избежать медикаментозных осложнений (в том числе развитие поликистозных изменений в яичниках), патогенетически связанных с избыточной массой тела; препарат не оказывает негативного влияния на формирование репродуктивной функции в подростковом периоде. Это — важное его преимущество в лечении эпилепсии у женщин и девочек подросткового возраста. [10, 11,12].

Ламотриджин не метаболизируется с участием цитохрома Р450, следовательно, не влияет на уровень половых гормонов, что обусловливает его преимущество в лечении эпилепсии у женщин. Ламотриджин в сравнительных клинических исследованиях с вальпроатом не вызывал развития синдрома поликистозных яичников. В отличие от вальпроата он не оказывает существенного влияния на гормональный профиль и уровень триглицеридов у больных. [11, 12,13,14].

Целью исследования стало изучение эффективности монотерапии ламикталом в сравнительном аспекте при лечении эпилепсии у девочек- подростков.

Материалы исследования. Исследуемую группу составили 37 пациентов женского пола в возрасте от 14 до 16 лет, с установленным диагнозом «эпилепсия». Симптоматическая височно-долевая эпилепсия была диагностирована у 22 больных, симптоматическая лобно-долевая — у 15. Из 37 больных у 14 (37,8%) эпилепсия была диагностирована впервые и начата с монотерапии ламикталом, данная группа и составила основную группу исследования. Группа сравнения составила 23 больных, из них 12 девочек- подростков получающие лечение депакином хроно в суточной дозе 1200-2000 мг, что составило 24-30 мг/кг/сут. Из 23 пациентов контрольной группы 11 больных получали лечение карбамазепином в суточной дозе от 600 до 800 мг, что составило 11-15 мг/кг/сут. Поддерживающая суточная доза ламиктала варьировали от 100 до 300 мг (2-7 мг/кг/сут). Кратность приема ПЭП составила 2 раза в сутки. Методы исследования. Оценка эффективности лечения проводилась на основе результатов мониторинга клинической и электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины с оценкой переносимости ПЭП. Ежедневный клинический осмотр проводили в течение 10 дней, затем каждые 7 дней на протяжении 1 месяца и каждые 10 дней последующие 3 месяца. Общий срок наблюдения составил 4,5 мес. Проводилось нейропсихологическое мониторинг- тестирование пациентов. Общесоматическое обследование включало клинические и биохимические анализы крови. ЭЭГ-мониторинг в динамике проводили по следующей схеме: ежедневная запись проводилась в течение 10 дней, затем через каждые 7 дней в течении месяца и каждые 14 дней в течении 3-х месяцев.

Результаты исследования. Анализ результатов исследования показал, что клинический эффект в виде урежения припадков на 43% (р < 0,001) отмечался в течение первых 12 ч у пациентов основной группы исследования. На 5-е сутки у 7 пациентов отмечалось значительное урежение приступов (р > 0,05). В течение первых 3-х суток у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа, уменьшалось время приступов. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 14-е сутки и составило в среднем 81,87% (р < 0,05).

Анализ результатов лечения больных в группе контроля, получающие препарат вальпроевой кислоты показал также хороший регресс эпилептических приступов в корреляции с повышением поддерживающей дозы ПЭП. Результаты сопоставимы с основной группой исследования.

В группе пациентов, получающие карбамазепин положительную клиническую динамику получили на более высоких суточных дозах ПЭП.

Оценка переносимости ПЭП в основной и контрольных группах исследования показали: что у 29% больных на фоне лечения карбамазепином отмечались сонливость, головокружение, диспепсия, у 5% диплопия. В контрольной группе пациентов на фоне лечения вальпроевой кислотой: у 11% больных отмечалась прибавка веса в связи с повышением аппетита, 4% больных отмечали выпадение волос, 1 % энурез, 2% диспептические расстройства и 3% нарушение менструального цикла. В основной группе исследования у 14% пациентов отмечалась аллергическая кожная сыпь. Данные симптомы стали беспокоить пациентов на фоне ПЭП на 3-10 день лечения и носили обратимых характер.

При стабилизации состояния у пациентов основной группы «показатель удержания» после 4,5 мес лечения ламикталом составил 89%. В контрольных группах данный показатель был ниже: в группе карбамазепина-71%, в группе вальпроевой кислоты-69%. Эпилептические статусы и серийные приступы во всех исследуемых группах на фоне лечения ПЭП не отмечены.

На основании данных ЭЭГ у 75,4 пациентов основной группы регистрировалось снижение индекса эпилептической активности в среднем на 28,5% (р > 0,05). Отмечены быстрое ЭЭГ-улучшение в первую неделю терапии, и чаще — на 2-й неделе применения препарата, затем его стабильный уровень на 2-3-й неделе лечения. При достижении клинического эффекта достигался стабильный уровень биоэлектрической активности. У пациентов контрольных групп результаты динамики ЭЭГ-картины были сопоставимы с клиническими данными и улучшалась в соответствии с коррекцией дозы ПЭП.

Клинический эффект в виде урежения припадков на 47% (р > 0,05) отмечался в течение первых 3-е суток начала лечения во всех группах исследования.

В основной группе исследования на фоне монотерапии ламикталом отсутствовали проявления вегетативного и психологического дискомфорта. Регрессировали имевшиеся психические девиации (дистимии, дисфории), невротические расстройства (депрессия, ипохондрия, сверхценные идеи).

Сравнение эффективности ПЭП основной и контрольных групп в отношении уменьшения частоты эпилептических припадков оказалась практически одинаковой. Этот вывод требует проверки на большем количестве случаев.

Положительная динамика ЭЭГ — показателей наблюдалась спустя несколько недель после применения ПЭП. Резкое падение индекса эпилептической активности в первые 7-10 дней после назначения ЛЭП говорит о начале действия препаратов.

Выводы. Анализ полученных результатов показал, что эффективность ПЭП как основной, так и контрольных групп удовлетворительная по отношению регресса эпилептических приступов и эпилептической активности на ЭЭГ у девочек-подростков, страдающих эпилепсией. Значительная разница была получена в отношении переносимости ПЭП. Лучшие показатели как по переносимости, так и «показатели удержания» на ПЭП у девочек -подростков с эпилепсией были выше в основной группе исследования, получающие лечение ламикталом.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян Г. Н., Юдельсон Я. Б., Маслова Н. Н., Гусев Е. И. Патогенез и лечение эпилепсии // Журн. невропатол. и психиатр. - 2003. - №9. - С. 9-15.
2. Власов П. Н. Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых // Журн. психиатрии и психофармакотерапии. - 2004. - №6. - С. 11-19.
3. Гусев Е. И., Белоусов Ю. Б., Гехт А. Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. - СПб.: Речь, 2000. - 201 с.
4. Зенков Л. Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русс. мед. журн. -2000. - №8(10). - С. 411-416.
5. Карлов В. А., Власов П. Н. Клинические и электрофизиологические аспекты катамениальной эпилепсии // Журн. невропатол. и психиатр. - 1993. - №93(1). - С. 8-12.
6. Крыжановский Г. Н., Глебов Р. Н. Гормоны и эпилептическая активность // Журн. невропатол. и психиатр.- 1984. - Т. 84, №6. - С. 930-937.
7. Betts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken on anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy // Seizure. - 2003. - №12. - Р. 323-329.
8. Burett C., Richens A. Epilepsy and pregnancy; report of an Epilepsy Research Foundation Workshop // Epilepsy Res. - 2003. - №52. - Р. 147-187.
9. Hauser W. A. Epidemiology of Epilepsy // Advances in Neurology. - 1983. - №19. - Р. 313-339.
10. Herzog A. G., Seibel M. M., Schemer A. L. et al. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin // Arch. Neurol. -1986. - №2. - Р. 341-346.
11. Karceski S. The expert consensus Guideline series. Treatment of epilepsi // Epilepsy & Behaviour. - 2001. - №2. - Р. 41-50.
12. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative reviewof drug interactions and adverse effects // Drugs. - 2000. - №60(1). - Р. 23-33.
13. Tennis P., John A., Messenheimer R. Preliminary result on frequenicy of mayor malformation folloving Lamotrigine monotherapy or poytherapy exposure during pregnancy // Neurology. - 2002. - №58, suppl 3. - Р. 88-97.
14. Yerby M. S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy // Neurology. - 2000. - №55, suppl 1. - Р. 21-31.