Иммунологические аспекты неразвивающейся беременности в первом триместре гестации (обзорная статья)

В этом обзоре уделено внимание ключевым и актуальным в настоящее время вопросам содержания некоторых ангиогенных факторов роста и маркеров апоптоза при неразвивающейся беременности в первом триместре гестации.

Проблема неразвивающейся беременности (далее - НБ) чрезвычайно актуальна как в клиническом, так и в социальном аспекте, так как частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь достаточно высока (1020%) и не имеет тенденции к снижению, а среди ранних репродуктивных потерь составляет, по данным Подзолковой Н.М., Салова И.А. 45- 80% (2005г.). Несмотря на то, что первые упоминания в научной литературе, посвященные проблеме неразвивающейся беременности относятся к середине XIX века, когда в 1847 году Н. Oldham впервые применил термин missed abortion (несостоявшиеся роды) для описания ситуации, когда имела место внутриутробная гибель плода без его элиминации из матки при сроке беременности более 6-7 месяцев (28 недель). Эта патология продолжает интересовать исследователей по сей день. Согласно Международной классификации болезней (МКБ) X пересмотра (1995г.)- неразвивающаяся беременность имеет отдельный шифр и выделена в отдельную рубрику «Беременность с абортивным исходом».

Многочисленными исследованиями (Радзинский В.Е., Димитрова В.И., МайсковаИ.Ю.,2009; и др.) доказано, что ранние потери беременности обусловлены первичной эмбриоплацентарной недостаточностью, которая может вызываться множеством экзо - и эндогенных причин. Это классический пример первоначального прекращения эмбриоплацентарного кровотока при последующем длительном

функционировании маточно-плацентарной циркуляции материнской крови. Причины этого феномена неизвестны. Полагают, что при этом продолжается продукция плацентой иммунодепрессивных веществ и некоторых гормонов, что препятствует наступлению выкидыша (Айламазян Э.К., Полякова В.О., Кветной И.М.,2012).

Клиническая картина НБ в I триместре неспецифична и аналогична таковой при самопроизвольных выкидышах: длительные или периодические кровяные выделения из половых путей (89,5%), незначительные боли внизу живота (48%), гипертермия (47,5%) и др. Характерными симптомами НБ являются размягчение молочных желез (78%) и отставание размеров матки от календарного срока беременности (69,5%). Окончательно диагноз подтверждается трансвагинальным УЗИ, информативность которого составляет 98,3% [57].

При нормальном течении гестационного процесса ткань трофобласта не только образует физический барьер между матерью и плодом, но и дает целый ряд иммуномодулирующих эффектов.

Изучение НБ, как основной составляющей репродуктивных потерь, имеет большое практическое и теоретическое значение, так как является важной частью программы, направленной на улучшение репродуктивного здоровья населения. Это связано с тем, что причины замирания беременности и спорадического самопроизвольного аборта чрезвычайно разнообразны и не всегда четко обозначены и ясны, что, в свою очередь, затрудняет поиск методов прогнозирования и оптимального лечения данных пациентов. Важность проблемы заставляет ученых продолжать исследования в этом направлении, но еще продолжает оставаться нерешенным ряд вопросов. Например, до сих пор неизвестно, что же влияет на замирание беременности? Многие авторы утверждают [60], что к формированию НБ приводят гормональные нарушения: гиперандрогения, гипофункция яичников. Другая часть исследователей [58,59] говорит о том, что ключевым механизмом при НБ является инфекционное поражение эндометрия, причем спектр микроорганизмов и вирусов достаточно разнообразен: от стафилококков, стрептококков и хламидий до аденовирусов и цитомегаловирусов. Кроме того, существует мнение, что эти два фактора связаны между собой. Недостаточность яичников может формироваться и вследствие хронических воспалительных заболеваний половых органов. По- видимому, это обусловлено нарушением рецепции гонадотропинов гранулезными клетками фолликула и соответствующего повреждения овариального стероидогенеза .

Некоторые ученые, исследующие НБ, обратили свое внимание на так называемые средовые и социальные факторы. Конечно же, плохие условия обитания, экология влияют на эмбриогенез, но каким образом? Вопросов возникающих при анализе литературных данных больше, чем ответов.

В последнее время появилось множество исследований [61,62,63], посвященных иммунологическим аспектам развития данной патологии, в том числе роли факторов роста, обладающим ауто-, пара-, интра- и эндокринными эффектами. Являясь биологически активными веществами, факторы роста стимулируют деление и дифференцировку различных клеток и служат основными переносчиками митогенного сигнала (D. Y. Hilletal., 1998).

На сегодняшний день имеются ряд исследований по динамике факторов роста в крови женщин при различных осложнениях беременности (Nikuei P, Malekzadeh K, Rajaei M, Nejatizadeh A, Ghasemi N.,2015; А.В. Орлов и соавт., 2003). В то же время сведения о продукции различных факторов роста в тканях плаценты немногочисленны и противоречивы (В. Krameretal., 2005), поэтому выяснение аутокринных механизмов регулирующего действия факторов роста в цито - и синцитиотрофобласте требует дальнейших исследований.

Первый триместр беременности является наиболее значимым и в то же время наиболее уязвимым для успешного прогрессирования гестации, поскольку в этот период эмбрион наиболее чувствителен к воздействию различных неблагоприятных факторов. В ранние сроки беременности, включающие критические этапы имплантации, органогенеза и плацентации, когда формирующаяся плацента еще не обладает защитными функциями в полном объеме, нарушение гестационной перестройки различных систем материнского организма имеет неодинаковые последствия иможет приводить как к развитию осложнений, так и прерыванию беременности при отсутствии оптимальных условий ее прогрессирования [4,10,5].

На сегодняшний день все больше подтверждений получает точка зрения, что все или почти все клинические проявления гравидарных и перинатальных осложнений, за исключением генетически обусловленных, определяются плацентой, ее способностью обеспечить информационные связи, осуществить оперативное управление [3].

Трудности, связанные с исследованиями морфологического субстрата, являющегося непосредственным индикатором неблагополучия в системе мать-плацента-плод с ранних сроков беременности, диктуют необходимость разработки и внедрения в практику методов лабораторного мониторинга с целью выявления признаков дестабилизации гомеостаза для оценки риска реализации патологических состояний при беременности. Резервом снижения частоты ранних репродуктивных потерь, не связанных с хромосомными аномалиями плода, является выявление новых звеньев патогенеза гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности, в частности взаимосвязи функционального состояния эндотелия с другими регуляторными факторами, поскольку большая часть патологических состояний при беременности опосредована сосудистым компонентом [9].

Современные достижения в изучении молекулярных процессов, происходящих в критические периоды развития беременности, свидетельствуют, что отдельные показатели, вовлеченные в патогенез гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности, могут служить потенциальными биомаркерами - предикторами патологических состояний, а определенные их сочетания - эффективными прогностическими критериями гестационного неблагополучия.

Важным фактором неразвивающейся беременности является нарушение процесса имплантации оплодотворенной яйцеклетки, формирования полноценной сосудистой системы хориона и плаценты. Необходимым фактором плацентации и инвазии трофобласта является сосудисто-эндотелиальный фактор роста VEGF, который является основным индуктором ангиогенеза (Kauzfmann P. etal., 2003; Bdolah Y., 2005; Amani D. etal., 2005). Известно, что при невынашивании беременности его уровень в крови матери снижен (Schsffer L. еtal., 2003; Laviol L. etal., 2004). Фактор VEGF стимулирует пролиферацию, миграцию, проницаемость и гомеостаз эндотелиальных клеток. Снижение уровня VEGF обусловливает апоптоз эндотелия, ведущий к обструкции просвета и регрессии сосудов. Ген VEGF экспрессируется в децидуальной ткани и клетках вневорсинчатого цитотрофобласта, стимулирует дифференцировку цитотрофобласта. Уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза (яичники, матка и кожа). Одной из наиболее изученной изоформы VEGF является VEGF-А.

Были проведены исследования маркеров запрограммированной клеточной гибели при физиологической и осложненной беременности [64,65.66]. Полученные результаты показали тесную патогенетическую связь между процессами тканевого роста, апоптоза и уровнем энергетического обмена в ткани плаценты. Усиление или ослабление апоптоза в плаценте ведет к формированию плацентарной недостаточности и различным клиническим вариантам и степени тяжести осложнений гестации.

Термин ”апоптоз” (с греч.- опадание листьев) введен в научный обиход в 1972 г. для обозначения формы гибели клеток [14]. Апоптоз, или запрограммированная смерть клетки, представляет собой процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы, активируя генетическую программу, приводят к гибели клетки и ее эффективному удалению из ткани [11, 16]. Апоптоз — это механизм гибели клеток, который имеет ряд биохимических и морфологических отличий от некроза, это биохимический специфический тип гибели клетки, который характеризуется действием не лизосомальных эндогенных нуклеаз, расщепляющих ядерную ДНК на маленькие фрагменты [12]. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец (”апоптотические тельца”), которые тут же фагоцитируются окружающими клетками, имеющими специфические рецепторы, в частности, рецептор витронектина, идентифицируемый как ß3-интегрин [2]. Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размера органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, примеропухолевый рост [6]. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение клеток в ткани, пример — атрофия [15]. Запрограммированное разрушение клеток наблюдается во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез).

Несмотря на то, что при эмбриогенезе апоптоз не всегда является отражением "запрограммированной смерти клетки”, это определение апоптоза широко используют различные исследователи [7]. Формированием условий, способствующих массовому апоптозу целых клеточных популяций, объясняют такие драматические события эмбриогенеза, как утрата хвоста зародышами амфибий или атрофия у них гипохорды [14]. В качестве причины внезапной утраты гемопоэтической функции печенью эмбрионов называют тотальный апоптоз кроветворных клеток вследствие снижения восстановительного потенциала в их микроокружении [17]. Согласно современным представлениям в формировании и функционировании фетоплацентарного комплекса важная роль отводится оптимальному влиянию факторов роста и запрограммированной клеточной гибели [8,13].

Снижение уровня VEGF обусловливает апоптоз эндотелия, ведущий к обструкции просвета и регрессии сосудов. Ген VEGF экспрессируется в децидуальной ткани и клетках вневорсинчатого цитотрофобласта, стимулирует дифференцировку цитотрофобласта. Уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза (яичники, матка и кожа). Одной из наиболее изученной изоформы VEGF является VEGF-А.

К настоящему времени в гене VEGF описано 214 однонуклеотидных полиморфизмов. Некоторые из них, VEGFA: C936T, G-1154A, C405G, C2578A, C4534T, G634С, по данным ряда авторов (Беспалова О.Н., 2009; Stevens A. etal., 2003; Papazoglou D. etal., 2004; Coulam C. etal., 2008; Lee H. etal., 2009; Su M. etal., 2011; Aggarwal, S. etal., 2011) ассоциированы с осложнениями беременности (преэклампсией, HELLP - синдромом, преждевременными родами, привычным невынашиванием беременности).

На абортном материале по изучению полиморфных вариантов гена VEGF-А выполнена единственная работа (Jeon Y.J. etal., 2011), в которой основную группу составили спонтанные абортусы до 20 недель гестации, контрольную группу – дети и взрослые.

При изучении процессов апоптоза так же было выявлено, что подавление материнской иммунной реакции натуральных киллеров на фетальные антигены начинается в преимплантационном периоде, когда преимплантационные эмбрионы вплоть до стадии бластоцисты секретируют ФНОа, который, не участвуя в эмбриогенезе, обеспечивает выживание эмбриона. Сами эмбрионы состоят из клеток, не имеющих к нему рецепторов [44]. Эмбрионы благополучно развиваются до 68-клеточной стадии лишь при достаточном количестве белков материнского происхождения с антиапоптотической активностью для подавления активности Вах и Fas, в дальнейшем у них инициируется транскрипция собственных генов, супрессирующих программу апоптоза.

Исследуя экспрессию цитокинов Thl и Th2 - типа в децидуальной ткани женщин с неразвивающейся и физиологической беременностью, исследователи выявили, что для децидуальной оболочки при нормальной беременности характерна секреция цитокинов Th2 - типа (ИЛ-4, 5, 10, 13). Цитокины Thl типа (TNFa, ИЛ-2, ИФ£Гу) нарушают развитие эмбриона и рост трофобласта [45,46,47]. В этих исследованиях не проводился анализ процессов апоптоза в хорионе и корреляционной зависимости апоптоза в тканях хориона и децидуальной оболочке.

При определении степени апоптоза мононуклеарных клеток периферической крови женщин в различные сроки беременности и вне беременности методом TUNEL, выявлено увеличение степени апоптоза в течение беременности соответственно гестационному сроку при физиологической беременности, тогда как при беременности плодом с хромосомными аномалиями апоптоз был в 2,5 раза выше, что возможно, связано с присутствием свободной фетальной ДНК в материнской сыворотке крови. В то же время не было различий в уровне апоптоза в образцах хориона при беременности плодом с хромосомными аномалиями и физиологической беременности [48,49].

Исследуя экспрессию Fas и Fas - ligand в децидуальной оболочке и трофобласте, выявили выраженную экспрессию Fas- ligand на трофобластических клетках со стороны децидуальной оболочки, что может играть важную роль в поддержании иммунопривилегии в беременной матке, обеспечивая трофобластические клетки защитным механизмом против активированных материнских лейкоцитов [50,51], и наоборот, апоптоз, опосредованный Fas - Fas-L- системой, может быть ассоциирован с материнской иммунотолерантностью к плоду [52,53,54].

При исследовании Fas и Fas - ligand в децидуальной оболочке при физиологической беременности и самопроизвольном выкидыше был выявлен аномальный апоптоз в децидуальной оболочке в течение первого триместра что может быть одним из механизмов самопроизвольного аборта и Fas может играть важную роль в индукции апоптоза [55,56]. Таким образом, можно отметить, что многие патогенетические механизмы развития осложнений в первом триместре беременности, возможно, связаны с нарушениями апоптоза.

Представляет определенный интерес определение взаимосвязи между ангиогенными факторами роста и маркерами апоптоза при неразвивающейся беременности в первом триместре гестации.

Результаты работы позволят определить взаимосвязь между уровнем ангиогенных факторов роста и параметров апоптоза при физиологическом течении беременности и остановке развития гестации.

Исследования последних лет значительно изменили существующие представления о механизмах и времени формирования осложнений гестационного процесса [24,26,20]. Ранние сроки беременности находятся сегодня в эпицентре внимания всего мирового научного сообщества, поскольку нарушение механизмов регуляции в этот период рассматривается в качестве отправной точки будущего неблагополучия [25,19,34,29,27,30]. Физиологическое течение беременности во многом определяется механизмами иммунологической регуляции, нарушение которых приводит к различным патологическим состояниям [28,32,31,33]. В последнее время ведущая роль в объединении многих механизмов иммуномодуляции и формирования иммунологической толерантности в ходе материнскофетальных взаимодействий принадлежит представлениям о дифференцировки, иммунокомпетентных клеток, иммунного распознавания аллоантигенов плодового происхождения и межклеточного взаимодействия [43]. Необходимо отметить, что если еще несколько лет назад исследования в области иммунологии и репродукции были связаны с доказательством вовлеченности в патогенез того или иного патологического состояния различных иммунологических параметров и определением так называемого «иммунологического профиля» осложнений, то сегодня вектор научного поиска задан в направлении прогнозирования нарушений физиологического течения беременности с использованием иммунологических и других лабораторных показателей, поскольку эффективное прогнозирование патологических состояний с ранних сроков беременности является залогом их успешной профилактики [40,42,35].

Большинство событий в процессе гестации, если не напрямую детерминированы влиянием иммунологических факторов, то являются иммуноопосредованными[36,37,41,26,27,38]. Так, полноценность ангио-генеза ворсинчатого дерева плаценты и инвазии цитотрофобласта напрямую зависят от функционального состояния сосудистого эндотелия, который, в свою очередь, находится под контролем цитокиновой регуляции [34, 39, 27, 22]. Провоспалительная направленность иммунных реакций обусловливает активацию и повышение адгезивности эндотелия, что может приводить к нарушению лейкоцитарно - эндотелиальных взаимодействий [21,23]. Кроме того, внутрисосудистая активация иммунокомпетентных клеток тесно связана с процессами свертывания крови, поскольку состояние гиперкоагуляции является универсальным ответом организма на влияние факторов инфекционной и неинфекционной природы, направленным на предупреждение распространенияпатологического очага в организме.

Выводы: Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнения что, несмотря на проводимые исследования, до конца не определена взаимосвязь между ангиогенными факторами роста и процессами апоптоза при различных осложнениях гестационного периода, в том числе неразвивающейся беременности. Изучение этих уровней позволит получить информацию о функциональной активности различных типов клеток, что очень важно для дифференциальной диагностики и прогнозирования при неразвивающейся беременности на ранних сроках гестации.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ярилин, А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостности организма // Патол. физиол. и экспер. терапия. - 1998. - №2. - С. 38-48.
2. S. Ho The кole of BcI-2 expression in EGF inhibition of TNF-α-IFN-γ-induced villous trophoblast apoptosis // Placenta. - 1998. - V. 39, №1. - P. 423-430. 226.
3. Чистякова, Г.Н. Экспрессия маркеров активации иммунной системы в ранние сроки беременности // Иммунология. - 2004. - №6. - С. 377-378.
4. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Ранние сроки беременности: осложнения и прогнозирование перинатальных исходов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - №11(5). - Р. 5-12.
5. ZenclussenA.C.Adaptive immune responses during pregnancy // Am. J.Reprod. Immunol. - 2013. - №69 (4). - Р. 291-303.
6. Роль макроглобулинов в репродуктивной функции / Н.А. Зорин [и др.] // Акуш. игин. - 2005. - №4. - С. 7-8.
7. S. Aschkenazi Differential regulation and function of the Fas/Fas ligand system in human trophobifst cells // Biol. Reprod. - 2002. - V. 66, № 6. - P. 1853-1861.
8. Аржанова, О.Н. Комплексная терапия плацентарной недостаточности убере-менных с наличием в крови антифосфолипидных антител // Акуш. и гин. - 2004. - №6. - С. 50-51.
9. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Ранние сроки беременности: осложнения и прогнозирование перинатальных исходов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - №11(5). - С. 5-12.
10. Г.Т. Сухих Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии // Акуш. и гин. - 2005. - №5. - С. 25-29.
11. R.P.M. Steegers-Theunissen Folate affects apoptosis in human trophoblastic cells // Brit. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - №107(12). - P. 1513-1515.
12. R.P.M. Steegers-Theunissen Folate affects apoptosis in human trophoblastic cells // Brit. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - №107(12). - P. 1513-1515.
13. Чистякова, Г.Н. Экспрессия маркеров активации иммунной системы в ранние сроки беременности // Иммунология. - 2004. - №6. - С. 377-378.
14. Ярилин, А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостности организ-ма // Патол. физиол. и экспер. терапия. - 1998. - №2.С. 38-48.
15. Брюне, Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы актива-ции и антогонестические сигнальные пути (обзор) // Биохимия. - 1998. - Т. 63, Вып. 7. - С. 966-976.
16. F. Ding Effect of abnormal apoptosis in human deciduai tissue during earlu gestation on pregnancy // Di. Yi. Jun. Yi. Da. Xue. Xue.Bao. - 2002. - V. 2, №2. - P. 145-147.
17. J.L. Rinkenberger Mcl-1 defiency results in peri-implantation embryonic lethality // Genes Development. - 2000. - №14(1). - P. 23-27.
18. Павлович, С.В. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе синдро-магиперстимуляции яичников // Акуш. и гин. - 2004. - №2. - С. 11-13.
19. Доброхотова, Ю.Э. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации // Российский вестник акушера- гинеколога. - 2008. - № 5. - С. 15-18.
20. Mor, G. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site / G. Mor, I. Cardenas, V. Abrahams, S. Guller // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2011. - Vol. 1221, № 1. - P. 80-87.
21. Коршунов, Г.В. Молекулярные маркеры системного воспалительного ответа и гемокоагуляции при эндопротезировании тазобедренного сустава // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 2. - С 50-52.
22. Cetin, I. Pregenesys pre-eclampsia markers consensus meeting: What do we require from markers, risk assessment and model systems to tailor preventive strategies? // Placenta. - 2011. - Vol. 32. - P. 4-16.
23. Макаров, И.О. Значение эндотелиоза в развитии гестоза // Российский вестник акушера- гинеколога. - 2010. - № 2. - С. 16-19.
24. Закурина, А.Н. Плацентарная недостаточность - морфофункциональные параллели // Журнал акушерства и женских болезней. 2010. - Т. LIX, выпуск 5. - С. 51-55.
25. Джабиева, А.А. Исходы беременности и родов у женщин с угрозой прерывания в I триместре // Вестник РУДН, серия Медицина. 2012. - № 6. - С. 66-77.
26. Сухих, Г.Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 128-136.
27. Фомина, М.П. 3D-допплерометрия плацентарного кровотока в прогнозировании синдрома задержки роста плода // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXII, выпуск 2. - С. 160-165
28. Линник, А.П. Иммуноэндокринные взаимоотношения у беременных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе // Российский вестник акушера- гинеколога. - 2013. - № 2. - С. 4-7.
29. В.Е. Радзинский, А.А. Оразмурадов Ранние сроки беременности. - М.: StatusPreasens, 2009. - 448 с.
30. Zenclussen, A.C. Adaptive immune responses during pregnancy // Am J ReprodImmunol. - 2013. - Vol. 69, № 4. - P. 88-94.
31. Ширшев, С.В. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий. - Екатеринбург: УрО РАН, 2009. - 584 с.
32. Макарков, А.И. Особенности Т-клеточной иммунорегуляции при невынашивании беременности: эволюция парадигмы // Российский вестник акушера- гинеколога. - 2012. - № 5. - С. 10-16.
33. Warning, J.C. A balancing act: mechanisms by which the fetus avoids rejection by the maternal immune system // Reproduction. - 2011. Vol. 141, № 6. - P. 715-724.
34. Ордиянц, И.М. Особенности второй волны инвазии цитотрофобласта у беременных с осложненной и нормально протекающей беременностью // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2012. - № 6. - С. 193-197.
35. Усова, А.В. Состояние иммунной системы во II триместре беременности у женщин с ее невынашиванием и на фоне его коррекции // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 1. - С. 13-15.
36. Айрапетов, Д.Ю. Аллоиммунный механизм привычногоневынашивания беременности. // Проблемы репродукции. - 2010. - № 1. - С. 86-88.
37. Бурлев, В.А. Инверсия ангиогенеза у беременных // Проблемы репродукции. - 2013. - № 3. - С. 55-62.
38. Burton, G.J. Placental endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in the pathophysiology of unexplained intrauterine growth restriction and early onset preeclampsia / / Placenta. - 2009. - Vol. 30, Suppl A. - P. 43-48.
39. Орлов, В.И. Продукция факторов роста и вазоактивных веществ при синдроме задаржки роста плода // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. LVII, выпуск 2. - С. 84-89.
40. Saito, S. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63, № 6. - P. 601-610.
41. Зиганшина, М.М. Про- и антиангиогнные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть I. Особенности содержания про- и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 3. - С. 14-19.
42. Стрижаков, А.Н. Патогенетическое обоснование диагностики и догестационной профилактики эмбриоплацентарной дисфункции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т.11, № 1. - С. 5-10.
43. Nakashima, A. The balance of the immune system between T cells and NK cells in miscarriage // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 67, № 4. - P. 304-310.
44. Lea R. G., Riley S. C., Antipatis C. et al. Cytokines and the regulation of apoptosis in reproductive tissues: a review // Am. J. Reprod. Immunol. -1999. - №2. - P. 100-109.
45. Мещерякова А. В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: Дисс. ... канд. мед. наук - М., 1999. - 137 с.
46. Griffith T. S., Brunner T., Fletcher S. M. et al. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege // Science. - 1995. - №270. - P. 1189-1192.
47. Hockenbery D. M. Defining apoptosis. Review // Amer. J. Pathol. - 1995. - №1. - P. 16-19.
48. Hammer A., Hartmann M., Sedlmayr P. et al. Expression of functional Fas ligand in choriocarcinoma // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - №4. - P. 226-234.
49. Savill J., Hogg N., Ren Y. et al. Thrombospondin cooperates with CD36 and the vitronectin receptor in macrophage recognition of neutrophils undergoing apoptosis // J. Clin. Invest. - 1992. - №4. - P. 1513-1522.
50. Hannun Y. A. Apoptosis and the Dilemma of Cancer Chemotherapy // Blood. - 1997. - №6. - P. 1845-1853.
51. Kayagaki N., Kawasaki A., Ebata T. et al. Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand // J. Exp. Med. - 1995. - №182. - P. 1777-1783.
52. Gorczyca W., Gong J., Darzynkiewicz Z. Detection of DNA strand breaks in individual apoptotic cells by the in situ terminal deoxynucleotidyltransferase and nick translation assays // Cancer Res. - 1993. - №53. - P. 1945-1951.
53. Cheng J., Zhou T., Liu C. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the fas molecule // Science. - 1994. - №263. - P. 1759-1762.
54. Nagata S. Apoptosis regulated by a death factor and its receptor: Fas ligand and Fas // Phil. Trans. Roy. Soc. - London: B. Biol. Sci, 1994. - №345. - P. 281-287.
55. Fortunato S. J., Menon R., Swan K. F. et al. Interleukin-10 inhibition interleukin-6 in human amniochorionic membrane: transcriptional regulation // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1996. - №175. - P. 1057-1065.
56. Raff M.,.Barres B. A., Burne J. F. et al. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system // Science. - 1993. - №262. - P. 695-697.
57. Духина Т.А.Ультразвуковая допплерометрия в динамике I триместра беременности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук - М., 2001.24 с.
58. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. - М.: 2008. - 165 с.
59. Подзолкова М.Л., Истратов В.Г., Мукова Б.Б. и др. // Материалы III Российского форума «Мать и дитя». - М.: 2001. - С. 151-152.
60. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н., Мезин В.Я., Мезин Е.В. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей // Архив патологии. - 2001. - Т. 63, №5. - С. 31-36.
61. Okamoto N., Uchida A., Takakura K., Kariya Y., Kanzaki H., Riittinen L., Koistinen R., Seppala M., Mori T. Suppresion by human placental protein 14 of natural killer cell activity // Amer. J. Reprod. Immunol. - 1991. - Vol.26. - P. 137-142.
62. Rachnilewitz J., Riely G.J. Tykocinski M.L. Placental protein 14 functions as a direct T-cell in Ribitor // Cell Immunol. - 1999. - №191. - Р. 26-33.
63. Radjrumar K., barron D., lewitt M.S., Murphy L.J. Growth retardation and hyperglycemia in insulin-like growth factor binding protein-1 transgenic mice // Endocrinology. - 1995. - №136. - Р. 4029-4034.
64. Белушкина H.H., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // 84 Вопросы биол. мед. и фарм. химии. - 1998. - № 4. - С. 15-23.
65. Malhotra A., Fairweather-Tait S. J., Wharton P. A. et al. Placental zinc in normal and intra-uterine growth-retarded pregnancies // Br. J. Nutr. - 1990. - №63. - P. 613-621.
66. Miyawaki T., Uehara T., Nibu R. et al. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood // J. Immunol. - 1992. - №149. - P. 3753-3758.