Эритропоэтин в диагностике анемий при хронической болезни почек

Анемия является достаточно частым симптомом при хронической болезни почек. Генез анемии, при этом, достаточно сложный. Для улучшения качества жизни пациентов с хронической болезнью почек необходимо проводить грамотную терапию заместительными препаратами рекомбинантного эритропоэтина. Адекватная терапия анемического синдрома при хронической болезни почекулучшает качество жизни и прогноз пациентов. 

Ежегодно на миллион населения регистрируется до 3 новых случаев хроническойпочечной недостаточности у детей до 18 лет, то есть эти 2-3 пациента на момент ихклассификации будут соответствовать III-IV стадии хронической болезни почек (ХБП)[1].

Анемия является одним из наиболее распространенных осложнений ХБП и была впервые описана Ричардом Брайтом в 1836 году [1].

Наиболее значительный шаг в лечении анемии при ХПН был сделан еще в 1985 г. Тогда было проведено первое успешное клиническое испытание препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина. В дальнейшем было неоднократно показано, что фармакологическая коррекция дефицита эритропоэтина при ХПН (заместительная гормональная терапия) обеспечивает адекватную стимуляцию костного мозга и прекращает неэффективныйэритропоэз. Эритропоэтин стимулирует рост стволовых эритроидных предшественников, которые называют колониеобразующими единицами эритропоэза. Согласно современным данным, у каждого второго больного с ХБП наблюдается анемия (47%), при этом ее частота обратно соотносится со степенью снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Так, анемия встречается у 5% пациентов с ХБП 1-2 стадий, у 15-20% - с 3-й стадией, у 50-55% пациентов - с 4-й стадией и у 80% - с 5-й стадией [2,3,4,5].

Анемия ухудшает качество жизни пациентов с ХБП, вызывая снижение ихработоспособности, толерантности к физической нагрузке, нарушениекогнитивной и половой функций [4,6]. У детей приводит к задержкефизиологического роста, развитию низкорослости [7], артериальной гипертензии, нарушению фосфорно- кальциевого обмена, метаболическому ацидозу, электролитным нарушениям и уремической интоксикации ( в результате комплекса метаболических и циркуляторных нарушений)[2, 6,7,8].

Согласно классическому определению анемии в учебнике педиатрии Нельсона, «Анемия определяется как уменьшение объема эритроцитов или гемоглобина ниже диапазона значений для здоровых людей» [1]. Тем не менее, много споров окружает определение нормальных значений гемоглобина у детей с ХБП. Нормальные значения, принятые для детей с хроническими заболеваниям почек (ХЗП), основаны на наблюдениях за значениями у здоровых детей, диапазоны которых составляют 120 г / л (диапазон 95-145 г / л) у детей 3-месячного возраста, 120 г / л (диапазон : 105-140 г / л) у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет и 130 г / л (от

110 до 160 г / л) у детей в возрасте 7-12 лет [9]. В некоторых исследованиях также приводятся определения анемии, разработанные Всемирной организацией здравоохранения, в которых дети в возрасте от 6 месяцев до 6 лет анемичны, если уровень гемоглобина составляет менее 110 г / л, а дети в возрасте 6-14 лет считаются анемичными, если они меньше 120 г / л [9]. Новые руководящие принципы клинической практики National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) используют справочные данные The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-III), чтобы привести нормативные значения у детей [10]. NHANES-III является третьей национальной базой данных обследований состояния здоровья и питания в США.

Нефрогенная анемия по критериям NICE — это снижение гемоглобина (Hb) менее 110 г/л у взрослых и детей старше 2 лет и менее 100 г/л у детей младше 2 лет при наличии доказанной ХБП (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²) [10].

Анемия у детей препубертатного возраста констатируется при снижении уровня гемоглобина ниже 110 г/л, в пубертатном возрасте— ниже 120 г/л. Как правило, у взрослых развитие ренальной анемии происходит при снижении (СКФ) ниже 35 мл/мин/1,73 м², что соответствует убыли функционирующей почечной паренхимы на 50% и более. Достаточно часто у детей анемия развивается гораздо раньше, уже на уровне СКФ 50-70 мл/мин/1,73 м², то есть в додиализном периоде. Это связано как с характером заболевания и его патогенетическими особенностями (мембранопролиферативный гломерулонефрит, люпус- нефрит, нефронофтиз, сочетание с множественными пороками развития, цитотоксическая терапия и др.), так и с большей подверженностью детей (особенно в раннем возрасте) белково-энергетической недостаточности, дефициту железа, витаминов и минералов, с генетической предрасположенностью и с кровопотерями.

Немаловажное значение имеет и снижение продолжительности жизни эритроцитов, достигающей лишь примерно 1/3 от нормальной, что чаще всего связано с уремической интоксикацией, приводящей к снижению устойчивости эритроцитов к оксидативному и осмотическому стрессу. Развитию анемии способствуют потери крови при гемодиализе, достигающие 8 мл/м² за сеанс и скрытые желудочно-кишечные кровопотери, составляющие у больных в додиплизном периоде и на перитонеальном диализе 6 мл/м², а при гемодиализе 11 мл/м² в день[2,8,11,12].

Также развитию анемии способствуют гемолиз, уремическая интоксикация,воспаление, инфекция, коморбидные состояния, лекарственные препараты,белково-энергетическая недостаточность и др[13].

Однако основной, а иногда и единственной причиной формирования ренальной анемии у детей, как и у взрослых, является дефицит образования эритропоэтина (ЭПО). ЭПО, представляющий собой гликопротеин, является единственным фактором гемопоэза, способным стимулировать его в зависимости от уровня потребности тканей в кислороде. ЭПО способствует созреванию стволовых гемопоэтических клеток до клеток эритроидного ростка, стимулирует включение железа в гем и подавляет апоптоз клеток прогениторного ряда. Основными клетками, продуцирующими до 90% ЭПО, являются фибробласты I типа, располагающиеся в перитубулярноминтерстиции коркового и наружного мозгового слоя почек. Гипоксия приводит к активации экспрессии гена ЭПО и усилению его транскрипции. При ХПН этот механизм нарушается в силу того, что часть фибробластов, ответственных за синтез ЭПО, разрушается, а часть трансформируется в миофибробласты. Это ведет к нарушению стимуляции синтеза ЭПО, опосредованному отсутствием адекватной реакции на гипоксию при анемии ренального и другого характера при ХПН[3,5,14,15].

При ХПН эритроидные клетки в большей степени разрушаются в костном мозге или выходят в кровоток, не достигнув полного созревания, что было охарактеризовано как неэффективный эритропоэз. Также определенное влияние оказывает тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из-за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь и удаление при гемодиализе фолиевой кислоты [2]. В норме секреция эритропоэтина и эритропоэз находятся в сбалансированном состоянии, поддерживающем равенство между продукцией и гибелью эритроцитов. Анемия при ХПН в большинстве случаев нормоцитарная и нормохромная, а при развитии недостаточности железа — гипохромная. При патологии почек обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина отсутствует, в результате чего синтез эритропоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Это приводит к развитию неэффективного эритропоэза, сопровождающегося внутрикостномозговым гемолизом и сокращением средней продолжительности жизни эритроцитов [3,9]. Эритропоэтиндефицитная анемия свойственна больным с ХПН, находящимся на диализе, при этом после аллотрансплантации почки анемия встречается редко [8,16].

В последние годы определена функция фактора врожденного иммунитета гепсидина как универсального отрицательного регулятора обмена железа [10], также продемонстрирована его роль в прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений [17] и ХБП [13]. Изучается клиническое значение исследования уровня растворимых рецепторов трансферрина как маркера ответа на эритропоэз-стимулирующую терапию. Детализируются данные о роли ферритина и трансферрина как возможных показателей резистентной анемии [15]. Таким образом, профилактика, своевременная диагностика и коррекция анемии при ХБП в целом и нарушений феррокинетики в частности, направлены на рено-, кардио- и вазопротекцию, улучшение качества жизни, снижение частоты госпитализаций и смертности [16,18,19,20].

Дефициту образования эритропоэтина принадлежит ведущая роль в развитии анемии при ХБП. Эритропоэтин - это гликопротеин с молекулярной массой 30400 Да, состоящий из 165 аминокислот и 4 углеводных цепей. Он относится к группе поздно действующих линейно специфических ростовых факторов, способствует пролиферации и дифференцировке в костном мозге клеток эритроидного ряда и синтезу в них гемоглобина [21]. При этом основнойточкой приложения действия эритропоэтина являются бурст- иколониеобразующие единицы гранулоцитарно-моноцитарно-мегакариоцитарно- эритроцитарные, на которых имеются специфические рецепторы. Помимо гемопоэтическойэритропоэтин обладает рядом других функций: нейропротективная, гемостазиологическая и антиоксидантная [16].

У взрослого человека продукция эритропоэтина в основном осуществляетсяпочками, на долю неренальногоэритропотина, синтезируемого клетками печени,легких, мозга, селезенки и яичек, приходится только 10 % [12]. Вопрос идентификации эритропоэтин-продуцирующих клеток почек активно изучается многочисленными исследовательскими группами. Считается, что эти клетки располагаются в интерстиции коркового вещества почки, в области пониженного парциального давления кислорода. Различные авторы к эритропоэтин-продуцирующим клеткам относят интерстициальные фибробластоподобные [1], капиллярные эндотелиальные и тубулярные клетки. Причем отмечено, что при ХБП происходит трансформация эритропоэтинпродуцирующих клеток в фибробластоподобные, что выступает в качестве причины развития фиброза почек [22].

Уровень эритропоэтина в крови зависит от парциального давления кислорода: при его снижении концентрация гормона возрастает в сотни и тысячи раз [19]. Данный механизм реализуется при участии hypoxia-inducible factor1 (HIF-1) (гипоксией индуцируемый фактор 1), являющегося универсальным регулятором гомеостаза кислорода. HIF-1 относится к транскрипционным факторам, состоит из двух субъединиц: одной альфа- (HIFα) и одной бета-субъединицы (HIFβ). HIFα существует в виде множества изоформ (HIF1α, HIF2α и HIF3α) с различнымибиологическими свойствами. В условиях нормального парциального давления кислорода происходит быстрая деградация a-субъединицы благодаря гидроксилированию. При развитии гипоксии ингибируется разрушение HIFα, усиливается ее димеризация с HIFβ, в результате комплекс HIF-1 длительно активирует транскрипцию гена эритропоэтина, как следствие, повышается концентрация последнего [7].

Фиброз интерстиция, возникающий и прогрессирующий при ХБП, приводит к уменьшению числа эритропоэтин- продуцирующих клеток почек. Кроме того, наблюдаемое при ХБП высокое содержание активных форм кислорода [11], контролю, что может быть связано с взаимодействием с диализной мембраной [23]. Также продемонстрирована различная способность Интерлейкин 3 (ИЛ-3) стимулировать клетки-предшественницы в зависимости от типа используемой диализной мембраны invitro. ИЛ-6, который с одной стороны усиливает пролиферацию дремлющих примитивных предшественников, в том числе путем усиления ИЛ-3-зависимой пролиферации стволовой кроветворной клетки, с другой - является провоспалительным цитокином, обеспечивающим, в том числе, стимуляцию синтеза отрицательного регулятора обмена железа - гепсидина, что, в свою очередь, является одной из причин резистентности к терапии препаратами эритропоэтина [17].

Уремические токсины обладают антипролиферативным действием на эритрон, сокращают продолжительность жизни эритроцитов (период жизни эритроцита укорочен до 1/3-2/3 от нормальной величины), а также ускоряют деградацию HIF1α, что приводит к снижению продукции эритропоэтина [6,11.24].

Вторичный гиперпаратиреоз, частота встречаемости которого варьирует по данным различных авторов от 24 до 56 % в зависимости от стадии ХБП [20], выступает в качестве причины развития вторичного миелофиброза [6], что обусловливает плохой ответ на терапию эритропоэзстимулирующими препаратами [19]. Паратиреоидный гормон (ПТГ) рассматривается также как возможный ингибитор эритропоэза на уровне клеток-предшественниц. Ряд авторов считает, что ПТГ повышает осмотическую ломкость эритроцитов, что способствует их гемолизу [18].

Кроме того, ХБП рассматривается как состояние хронического воспаления в связи с повышенной продукций воспалительных маркеров, что является одной из причин резистентности к терапии эритропоэтинами, а также определяет более высокую смертность пациентов.Цитокиновый каскад запускается вследствие хронической иммунной активации из-за контакта лейкоцитов пациента с диализной мембраной, рецидивирующих инфекций на фоне приобретенного иммунодефицита, наличия коморбидных состояний [4,21,25]. За счет оксидативного стресса происходит окисление фосфолипидов мембраны эритроцитов, что способствует сокращению продолжительности их жизни [25]. Известно, что процедура ГД также способствует развитию анемии. Гемолиз может возникать в результате механического повреждения эритроцитов припрохождении через контур, при перегреве диализата, при использовании гипоосмолярного диализа, вследствие присутствия водных контаминант (медь, цинк, нитраты и др.) при неудовлетворительной работе системы обратного осмоса [18].

Имеются данные о том, что на фоне ГД уменьшается содержание 2,3-дифосфглицериновой кислоты в эритроцитах, что приводит к увеличению сродства гемоглобина к кислороду, то есть оказывает отрицательное влияние на кислородно-транспортную функцию крови, увеличивая клинические проявления тканевой гипоксии [13].

Алюминиевая интоксикация у больных на ГД возникает как из-за избыточного содержания металла в диализирующем растворе, так и при применении алюминий-содержащих лекарственных препаратов. При этом алюминий блокирует рецепторы трансферрина, что приводит к нарушению обмена железа [25].

По данным ряда авторов, недостаточность питания встречается у половины больных, получающих терапию хроническим ГД, что также способствует прогрессированию анемии. Основными причинами неудовлетворительного нутритивного статуса выступают: снижение потребления основных нутриентов (белок, витамины и др.), увеличение их потерь, метаболические нарушения, интеркуррентные заболевания, особенно патология желудочно-кишечного тракта, влияние факторов, связанных с самой процедурой ГД [13].

Помимо недостаточности питания к дефициту фолатов приводит также ингибирование уремическими токсинами их мембранного транспорта, потеря фолиевой кислоты как легко диализируемого субстрата [6].

Особый интерес представляет влияние ряда лекарственных препаратов на развитие анемии. Так, широкое применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), сартаны), приводит к накоплению эндогенного ингибитора эритропоэза – тетрапептидаAcSDKP (N-ацетил- серил-аспартиллизил-пролила) [10].

Продемонстрировано стимулирующее влияние ангиотензина II на пролиферацию предшественников эритропоэза, его участие в регуляции метаболизма железа (увеличение экспрессии мРНК рецепторов трансферрина, ферропортина и гепсидина в почках крыс), а также нивелирование этого эффекта под действием лозартана [26].

Показано также влияние ß-адреноблокаторов на эритрон. В исследовании COMET (Carvedilol Or Metoprolole Eropean Trial) прием карведилола приводил к незначительному, но достоверному снижению уровня гемоглобина по сравнению с метопрололатартратом, что может быть связано с блокадой β2- адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата с последующим снижение продукции эритропоэтина и блокадой ß2-адренорецепторов клеток эритроидного ряда [23].

Для пролиферации и дифференцировки клеток эритроидного ряда поддействиемэритропоэтина необходим кальций, поступление которого в клетку изэкстрацеллюлярного пространства прекращается под действием блокаторовкальциевых каналов. Подобный эффект в виде достоверного снижения уровня гемоглобина у пациентов с ХБП на додиализной стадии, получавших блокаторыкальциевых каналов был продемонстирован в исследовании М.А. Cikrikciogluссоавт. (2013) [27].

Использование цитостатиков (циклофосфан, азатиоприн, метотрексат и др.)подавляет эритропоэз. Ряд лекарственных препаратов индуцирует развитиегемолитической анемии (антибиотики, моноклональные антитела и др.).Глюкокортикострероиды и нестероидные противовоспалительные препараты засчет ульцерогенного действия на слизистую желудочнокишечного трактаспособствуют развитию железодефицита. Последствиями ренальной анемии у детей с ХБП являются отчасти многие симптомыуремического периода, перечисленные ниже. Снижение выраженности этих симптомов по мере коррекции анемии подтверждает данную взаимосвязь, способствует замедлению прогрессирования ХБП и снижению смертности больных отсердечно-сосудистых осложнений [6, 17, 28].

Несмотря на многочисленные доказательства позитивного влияния коррекция анемии у детей с ХБП на замедление ее прогрессирования и профилактику осложнений, часто проблеме не уделяется должного внимания ни в плане диагностики, ни в плане лечения. По данным американских регистров, большинстводетей с ХПН к моменту начала диализа имеют уровень гемотокрита ниже 30%, а среди всех детей с тХПН целевого уровня гематокрита не достигают 4060%, что нередко и после б месяцев диализа. Проблема анемии сохраняется для многих детей и после трансплантации почки[3, 14, 29].

Большинство исследований подтверждают вывод о необходимости раннего началалечения ренальной анемии. При этом считается, что целевые уровни гематокритадолжны составлять 33-36%, а гемоглобина >110 г/л. Вместе с тем, многие считаютпоказатель гемоглобина выше 120 г/л нежелательным из-за развития гемоконцентрации, снижающей эффективность диализа и способствующей тромботическим осложнениям[2, 8, 13, 20, 30].

Клинические и лабораторные исследования, рекомендованные для оценки анемии у детей с хроническим заболеванием почек (ХЗП).

Гематокрит менее надежен в клинических условиях, и на этот показатель влияют температура тела, вода в организме, гипергликемия и время хранения до анализа. Для измерений гемоглобина важно также время измерения. Например, у пациентов с ГД, хотя обычно используются уровни гемоглобина в додиализе, неясно, является ли образец для предварительного диализа подходящим, когда у пациентов имеется относительный избыток воды. Пробы после диализа обычно демонстрируют более высокие значения гемоглобина, которые могут быть преувеличены, если неадекватный временной интервал был выделен для уравновешивания жидкостных отделений после диализа.

Оценка запасов железа важна для оценки анемии. Для оценки абсолютного и функционального дефицита железа, включая сывороточное железо, ферритин и трансферрин, используется ряд лабораторных мер. Рекомендации NKF- KDOQI для оценки анемии у детей с ХЗП рекомендуют измерения сывороточного ферритина и насыщения трансферрина сывороткой (TSAT) [7].

Идеальные меры для измерения железа гарантируют, что лечение обеспечит стабильный уровень гемоглобина, избегая чрезмерных доз железа. Сывороточное железо используется как мера количества связанного с трансферрином железа в циркуляции [10]. Сывороточный трансферрин, белковый рецептор для циркулирующего железа, является показателем общей связывающей способности железа, но суточные колебания уровня его влияют на статус питания. Сывороточный ферритин показывает уровень сохраненного железа; Однако ферритин является реактором острой фазы и его уровень менее надежен у пациентов с ХЗП. Таким образом, ни одна из мер точно не измеряет дефицит железа [9, 17, 28].

Изучили 47 взрослых пациентов с исходным уровнем ферритина сыворотки менее 600 нг / мл, которые получали внутривенный (IV) декстран железа. Пациенты, у которых гематокрит увеличился на 5% или у которых было снижение дозы их ЕРО на 10% в течение 2 месяцев, классифицировались как имеющие дефицит железа. Эти исследователи обнаружили, что уровни ферритина в сыворотке менее 150 нг / мл имели чувствительность и специфичность 71 и 69%, соответственно, и что насыщения трансферрина менее 21% имели чувствительность и специфичность 81 и 63%, соответственно.

Наиболее приемлемым методом определения статуса железа в педиатрических больных является TSAT, который рассчитывается путем деления сывороточного железа на общую связывающую способность железа и умножения на 100. Общая способность связывания железа является косвенной мерой концентрации трансферрина и получена путем умножения Значение трансферрина сыворотки на 1,4. Педиатрическое исследование 160 пациентов на ГБ позволило предположить, что TSAT менее 20% является значимым предиктором дефицита железа [31].

Препараты эритропоэтина – это высокоочищенные гликопротеиды с молекулярной массой около 30 кДа, состоят из полипептидных цепей и карбогидратной части, на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В зависимости от типов продуцентов и генов выделяют эпоэтины α, ß, ω, δ: - ЕРО α и β синтезированы в культурах клеток яичников китайского хомячка (СНО). Если в технологии получения используется природный экспрессируемый ген, то синтезируется эпоэтин α, если копийный ген – эпоэтин β. В Казахстане зарегистрированы следующие препраты: Эпрекс; Рекормон;

• ЕРО ω синтезируется в культуре клеток почки детеныша хомячка (BHK). Имеют более высокий уровень гликозилирования;
• ЕРО δ синтезирован в культурах клеток человеческойфибросаркомы (линия РТ-1080). Он называется генно-активированным ЕРО, т.к. экспрессия человеческого гена ЕРО активирована цитомегаловирусом. В отличие от ЕРО альфа и бета он не содержит N-глико- лилнейраминовую кислоту (Neu5Cc).

Эти препараты разносторонне стимулируют пролиферацию эритроидных клеток, их созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также влияют на утилизацию железа, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты [7,18, 24, 31]. Эффективная доза эпоэтина альфа, назначаемого подкожно, на 22% меньше дозы, необходимой для внутривенного введения. При подкожном способе введения эпоэтин альфа имеет меньшуюбиодоступность и наибольший период полувыведения по сравнению с внутривенным путем введения [5].

Лечение анемии с использованием препаратов эритропоэтина должно состоять из двух этапов: начального, заключающегося в коррекции имеющейся анемии, и этапа поддерживающей терапии. В большинстве случаев эпоэтин альфа назначают 2-3 раза в неделю, учитывая продолжительность периода полувыведения этого препарата [30]. По результатам проведенного мета-анализа рандомизированных исследований существенной разницы между введением эпоэтина у пациентов на гемодиализе с одно-, двух- и трехкратным интервалом в неделю выявлено не было [14]. Подкожное введение эпоэтина рекомендовано как пациентам с додиализными стадиями ХПН и больным на программном гемодиализе, так и пациентам, перенесшим трансплантацию почки [3, 5, 29]. Также не стоит забывать о необходимости коррекции недостатка железа при анемии у больных с ХПН. Железосодержащие препараты и препараты эпоэтина взаимодействуют как синергисты. Препараты эпоэтина стимулируют синтез примерно 2 млн новых эритроцитов в секунду [14], при недостатке доступного железа из костного мозга в кровь поступают ретикулоциты с пониженным содержанием гемоглобина [12]. В свою очередь, наличие адекватного количества доступного железа стимулирует эритропоэз и сокращает потребность в эпоэтине [5, 27].

Помимо использования препарата эриитропоэтина для лечения анемии при ХПН его применение показано для профилактики и лечения анемий у больных с солидными опухолями; с анемией и вирусом иммунодефицита человека, вызванных применением зидовудина, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл; для профилактики и лечения анемий у больных с миеломной болезнью, неходжскинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом; для лечения анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела (до 1,5 кг); в качестве подготовительной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с уровнем гематокрита, равным 33-39% [15]. Во время лечения рекомбинантными человеческими эритропоэтинами необходимо контролировать уровень АД и количество тромбоцитов, уровень гематокрита и ферритина. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или тромботическими осложнениями в анамнезе может потребоваться повышение дозы гипотензивных препаратов и/или антикоагулянтов. При наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в месяц и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост гемоглобина был ниже 1 г/дл (соответственно прирост гематокрита - не более 0,5%).

При назначении пациентам с печеночной недостаточностью возможны замедление метаболизма эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза. Перед проведением планового хирургического вмешательства пациенты, находящиеся на терапии эпоэтином альфа, должны получать адекватную профилактическую антитромбоцитарную терапию. В очень редких случаях при длительном применении эритропоэтина для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эритропоэтину [19]. Таким образом, препарат эритропоэтина, применяемый для патогенетической терапии анемии у больных с ХПН, увеличивает выживаемость и повышает качество жизни больных, обладая при этом необходимой безопасностью и эффективностью [4,24].

Побочные эффекты рЭПО: артериальная гипертензия, образование тромбов в гемодиализном контуре, тромбоз артериовенозной фистулы, развитие дефицита железа, гиперкалиемия, тромбоцитоз, гиперфосфатемия, головная боль, боль в местах подкожного введения, гриппоподобный синдром.

В ряде случаев констатируется резистентность к терапии рЭРО. Ее критерием является отсутствие достижения целевого уровня гемоглобина на дозе более 300 МЕ/кг в неделю. Отчасти это может быть обусловлено такими сопутствующими нарушениями, как гемолиз, нарушение нутритивного статуса, железодефицит, инфекции и воспалительный процесс, выраженный гипер- паратиреоидизмом с фиброзом костного мозга, дефицит фолата, витаминов В12 и С, неадекватный диализ, алюминиевая токсичность, ингибиторы АПФ. Устранение этих факторов может способствовать повышению терапевтической эффекивностью [31].

Таким образом, этиология и лечение анемии являются сложными у пациентов с ХЗП, с текущим управлением и терапевтическими решениями, основанными на результатах как взрослых, так и педиатрических исследований. EPO и IV терапия железа революционизировали лечение анемии у больных с ХБП.Нефрологам рекомендуется использовать современные клинические руководящие принципы и лучшие доказательства в сочетании с их клиническим опытом, чтобы оптимально управлять пациентами с анемией.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Emad E. Ghobrial, Khaled M. The effect of anemia management on chronic renalfailure progression // Egyptian Pediatric Association Gazette. — 2013. - №6. - P. 37-41.
2. Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П., Костылева Т.Г. Жизнь с хронической болезнью почек: Беседы с пациентом. - СПб.: 2013. - 186 с.
3. Лапина Е.С. Особенности феррокинетики и течения анемии у пациентов с хронической болезнью почек, получающих гемодиализ: Дис. ... канд.мед.наук - Ростов-на-Дону, 2016. - 68 с.
4. Habibur Rahman, Salma Jahan, Afroza Begum, GolamMuinuddin, MM Hossain. Use of Recombinant Human Erythropoietin in Renal Anemia in Children // Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University Journal. — 2009. - №2(1). - P. 50-53.
5. Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н. Диагностическая значимость определения уровня эритропоэтинав клинической практике // ВестникРОНЦим. Н. Н. Блохина РАМН. — 2007. - №18(1). - С. 10-15.
6. Del Vecchio L, Locatelli F. New treatment approaches in chronic kidney disease-associated anaemia // Expert Opinion on Biological Therapy. — 2014. - №14(5). - P. 687-696.
7. Аgents for anaemia in predialysis patients (Protocols).Cochrane Database of Systematic: Reviews. - 2015. - Issue. 5. -61 р.
8. Игнатова М.С. Детская нефрология: Руководство для врачей. 3-е изд. - М.: МИА, 2011. - 588 с.
9. Климова Е.А. Методы коррекции анемии у больных с хронической почечной недостаточностью // Русский медицинский журнал. — 2011. - №29. - С. 1808-1816.
10. ЛойманнЭ, Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология. Практическое руководство. – М.: Литерра, 2010. – 318 с.
11. Лоскутова С.А., Понькина Е.А., Пантелеева Е.Ю. Хроническая почечная недостаточность у детей Новосибирской области // Мать и дитя в Кузбассе. — 2010. - №2. - С. 10-14.
12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group // KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. – 2012. -Suppl. 2. – Р. 58-64.
13. Koshy S.M., Geary D.F. Anemia in children with chronic kidney disease // Pediatric Nephrology. — 2008. - №23(2). - P. 209-219.
14. Мазур Л.И., Маковецкая Г.А., Балашова Е.А. Особенности формирования ренальной анемии при хронической болезни почек (ХБП) у детей // Практическая медицина. - 2008. - №30. - С. 75-76.
15. Маковецкая Г.А., Мазур Л.И., Балашова Е.А. Особенности формирования анемии при хронической болезни почек у детей // Педиатрия. — 2009. - №87(3). - С. 6-12
16. Раздолькина Т.И. Особенности хронической почечной недостаточности у детей // Трудный пациент.— 2013. - №2. - С. 16-20.
17. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической почечной недостаточности у детей. – М.: 2015. – 114 с.
18. Чугунова О.Л., Макулова А.И., Лифшиц В.И. Диагностика и лечение почечной недостаточности у новорожденных и детей первых месяцев жизни / / Педиатрия. — 2007. - №86(6). - С. 40-45.
19. Эрман М.В. Нефрология детского возраста. Руководство для врачей. - М.: Спецлит, 2010. - 683 с.
20. Agnes B. Fogo. Mechanisms of progression of chronic kidney disease // Pediatric Nephrology. — 2007. - № 22(12). - P. 2011-2022.
21. AlbaramkiJ, HodsonEM, CraigJC. Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease // Cochrane Database of Systematic. - 2012. - №1. - Р. 88-96.
22. WühlE., Schaefer F. Therapeutic strategies to slow chronic kidney disease progression // Pediatric Nephrology. — 2008. - №23 (5). - P. 705-716.
23. Мартынович Н.Н., Прокопьева О.В. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность у детей // Сибирский медицинский журнал. — 2008. - №1. - С. 106-108.
24. MilovanovIuS, MilovanovaLIu. Long-acting erythropoetin efficacy in the treatment of nephrogenic anemia in patients with chronic kidney disease during predialysis stage // TerapevticheskiiArkhiv. - 2012. - №84(6). - P. 48-52.
25. Puretić Z. Characteristics of anaemia treatment in children with chronic kidney disease // ActaMedicaCroatica. — 2009. - №63(1). - P. 27-32.
26. Мухин Н.А. Нефрология. Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 590 с.
27. Ribeiro S., Costa E., Belo L. rhEPO for the Treatment of Erythropoietin Resistant Anemia in Hemodialysis Patients - Risks and Benefits // Hemodialysis. - 2013. - №16. - С. 291-314.
28. Панкратенко Т.Е., Абасеева Т.Ю., Маргиева Т.В. Анемия у детей с хронической болезнью почек // Педиатрическая фармакология. — 2011. - №8(3). - С. 80-84.
29. Папиш Т.Г., Ротаренко И.В., Ушакова Е.С. Хроническая почечная недостаточность и современные методы ее лечения // VI Международная студенческая электронная научная конференция «Студенческий научный форум». - 2014. - Р. 12-16.
30. The National Kidney Foundation KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendation
31. http://www/kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines.cfm,
32. http://www/kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_rus/ doqiforeign.html (перевод на русский)
33. Tsubakihara Y., Nishi S., Akiba T. 2008 Japanese Society for Dialysis Therapy: Guidelines for Renal Anemia in Chronic Kidney Disease //Therapeutic Apheresis and Dialysis. — 2010. - №14(3). - P. 240-275.