Клинический случай муковисцидоза с поражением печени

МуковисциДоз (МВ) относится к реДким (орфанным) заболеваниям. Это – наслеДственная болезнь, при которой поражаются все жизненно важные органы и системы и прежДе всего – слизеобразующие: бронхолегочная, желуДочно-кишечный тракт, гепатобилиарная система, поДжелуДочная железа, урогенитальный тракт, гДе повышение вязкости секретов затруДняет их эвакуацию, а также потовые железы.

На сегоДняшний День, по Данным Министерства зДравоохранения, в Казахстане официально зарегистрировано 86 больных с муковисциДозом, но точного количества Детей, живущих с поДобным Диагнозом в РК нет, т. к. нет еДиного регистра Данной категории Детей [1]. Своевременная Диагностика муковисциДоза – это еще оДна неразрешенная проблема зДравоохранения. В большинстве случаев при развитии у пациентов в раннем Детском возрасте кишечного, респираторного синДромов, Диагноз устанавливается позДно. Часто нераспознанный своевременно муковисциДоз идет поД «маской» Других заболеваний, что Демонстрирует представленный клинический случай муковисциДоза с поражением печени, который был установлен ребенку в возрасте 8 лет, в то время как характерные клинические симптомы наблюДалисьуже в первые месяцы жизни.

Актуальность проблемы: Муковисцидоз (Cystic Fibrosis) — одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганным поражением. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа взрослых больных муковисцидозом. В большинстве стран Европы и Северной Америки распространенность муковисцидоза составляет от 1:2000 до 1:4000новорожденных, в России – 1:8000 – 1:10 000 новорожденных [2,3]. В Казахстане частота муковисцидоза не известна, но по официальным данным МЗ РК зарегистрировано 86 случаев. По ретроспективным данным 2006 года, минимальная частота заболеваемости для Алматинской популяции составила в среднем 1:6102 новорожденных [1]. Основной причиной муковисцидоза является мутация одного гена 7й хромосомы, который обозначается как трансмембранный регулятор проводимости (CFTP — cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). «Здоровый» ген CFTP контролирует секреторные процессы в системах организма. Функционируя как ц-АМФ зависимый хлорный канал, белок CFTR регулирует работу других хлорных и натриевых каналов, участвует в проведении воды, аденозитрифосфата и выполняет ряд других важных функций. При дефекте данного гена, секрет большинства желез внешней секреции сгущается, эвакуация его затрудняется и в органах возникают вторичные патологические изменения [2]. В настоящее время описано около 2000 мутаций и более 200 полиморфизмов в гене CFTR, частота которых широко варьируют в разных этнических группах. Диагностически значимыми мутациями для пациентов с муковисцидозом в РК являются delF508, del121kb, 1_138т8,3944с1е1ТС, dell507, 1677delTA, 2143delT, 2184тэА, 394delTT[1]. В других странах, например, России наиболее часто встречаются такие мутации как: F508del (52%), CFTRdel2,3 (21kb) (6,3%), N1303K (2,4%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2%), W1282X (2,7%), G542X (1,9%), 3849+10kbC-T (1,5%), R334W (0,7%), S1196X (0,5%) [2].

Возникновение большинства клинических проявлений заболевания связано с продукцией секретов повышенной вязкости и с их измененными физико-химическими свойствами (увеличение концентрации электролитов и белков при уменьшении водной фазы). Этот механизм лежит в основе двух секреторных аномалий, характерных для муковисцидоза: высокой концентрации электролитов (натрия, хлора) в потовой жидкости и иных секретах и выделении очень вязкого муцина всеми слизистыми железами организма. Затруднение оттока вязкого секрета ведет к его застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани, прогрессирующим фиброзом [3,4].

Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения органов дыхания (бронхов, легких), а также системы пищеварения, прежде всего поджелудочной железы, печени, желчных путей и пищеварительного тракта. В патологический процесс вовлекаются также потовые железы и урогенитальный тракт [5].

Бронхолегочные изменения могут наблюдаться уже с первой недели жизни и проявляться кашлем с усилением в ночное время, приступами удушья, одышкой. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. В дальнейшем, часто развиваются вирусные поражения носоглотки, гортани, трахеи которые приводят к гибели клеток мерцательного эпителия и открывают путь бактериальной микрофлоре. Развиваются бронхолегочные инфекции с воспалительным процессом, которые неоднократно повторяются, переходят в хроническое течение и вызывают повреждение легочных структур. Установлено, что в структуре выделенной микрофлоры превалирует ГрамÁфлора. Часто S. aureus выступает как первый микроорганизм, выделяемый из мокроты и фаринготрахеального аспирата. Вторыми по значимости являются неферментирующие Грам- микроорганизмы, в частности, Ps.aeruginosae и Acinetobacter spp. [6].

У 95,3¿ детей, страдающих муковисцидозом развивается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, проявляющаяся нарушением всасывания жира, стеатореей, дефицитом массы тела, отставанием в физическом развитии. Дефицит жирорастворимых витаминов, ПНЖК, β – каротинов приводит к накоплению свободных радикалов, усугублению системного оксидативного процесса, развитию воспалительного процесса в органах и тканях. Пациенты, не получающие соответствующее лечение страдают дефицитом витаминов А, Е, Д, К, а в результате вовлечения в патологический процесс β- клеток островков Лангерганса у 1/5 больных муковисцидозом развивается сахарный диабет [7]. Поражение гепатобилиарной системы является прямым следствием основного дефекта при муковисцидозе воспалительной протоковой аккумуляцией протоках. Эти изменения сначала носят ограниченный (фокальный) характер, но затем прогрессируют и приводят к мультилобулярному билиарному циррозу и портальной гипертензии. Процесс может занимать годы и даже десятилетия без выраженных клинических или биохимических проявлений [7]. На ранних стадиях поражение печени протекает обычно бессимптомно. Редко в грудном возрасте могут выявляться синдром холестаза, неонатальный гепатит, мальабсорбция жиров, гипотрофия, витамин К-зависимое нарушение свертываемости крови. У большинства детей раннего возраста с МВ развивается картина холестаза. У подростков и взрослых с МВ выявляют сниженный нутритивный статус, повышение трансаминаз, гепатоспленомегалию, гиперспленизм. У 5¿ пациентов развивается билиарный цирроз печени с синдромом портальной гипертензии, часто с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. В 2¿ случаев печеночная недостаточность приводит к смерти больного [8].

и характеризуется хронической клеточной инфильтрацией, желчно- пролиферацией, неоднородной эозинофильного PAS-позитивного резистентного осадка во внутри печеночных

Диагностика муковисцидоза основывается на наличии 3 и более показателей, в частности. хронического бронхолегочного процесса, кишечного синдрома, положительного потового теста.

Цель работы:

Демонстрация развития муковисцидоза с быстропрогрессирующим развитием цирроза печени у ребенка 8 лет, на примере собственного наблюдения клинического случая.

Мальчик Д., 2007 года рождения, родился весом 2779 гр. в сроке 36 недель от 4 беременности. Со слов мамы, с рождения страдал кишечными нарушениями в виде учащенного кашицеобразного стула. С 4-х месячного возраста получал прикорм. С семи месяцев у ребенка наблюдалось отставание в наборе массы тела и в возрасте 1 года вес его составлял 8500 гр. Мама стала замечать, что после употребления жирных продуктов у ребенка был кашицеобразный жирный стул до 5 раз, в сутки, причем одна из первых порций была обильнее, чем последующие.

Согласно амбулаторным картам и выпискам из стационара, у ребенка с раннего возраста часто наблюдались заболевания дыхательных путей: ОРВИ, острый фарингит, бронхит, 2-х сторонняя пневмония, заболевания желудочно-кишечного тракта: острый энтероколит, дисбактериоз кишечника, лактозная недостаточность, ферментопатия, а также перенес генерализованную форму листериоза. Состоял на диспансерном учете у детского невропатолога с диагнозом: Перинатальная постгеморрагическая дисметаболическая энцефалопатия. Синдром двигательных расстройств. Синдром вегето- висцеральных нарушений, грубая ЗПМР. Гидроцефальный синдром. По поводу вышеперечисленных заболеваний, получал соответствующее лечение, но улучшения состояния не наблюдалось.

В 2014 году, в возрасте 7 лет, ребенок был направлен в НЦПиДХ г. Алматы, где ему был проведен биокард тест (результаты отрицательные), определены хлориды пота-108мэкв/л и впервые заподозрен муковисцидоз, кишечная форма. Ребенок был госпитализирован в стационар. При обследовании, в биохимических анализах крови выявлено повышение уровня трансаминаз - ALT в 1,4 N, AST в 1,2 N, нормальные показатели билирубина, общего белка, амилазы, электролитов.

При копрологическом исследовании выявлены стеаторея, йодофильная микрофлора,, слизь в большом количестве и дрожжевые грибки.

При трехкратном исследовании пота на хлориды получены следующие результаты: 120 мэкв/л, 155 мэкв/л, 116 мэкв/л.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки выявлена рентгенкартина обструкции, бронхоэктазы справа.

При ультравуковом исследовании органов брюшной полости выявлены диффузные изменения в паренхиме печени, признаки застоя желчи. Реактивные изменения в поджелудочной железе. Уплотнение ЧЛС с обеих сторон. Заключение ФГДС: поверхностный гастродуоденит, без обострения.

Также была проведена биопсия слизистой тощей кишки, где данных за муковисцидоз в исследуемым материале выявлено не было, однако, для окончательной верификации диагноза, было рекомендовано повторить биопсию.

Молекулярно-генетический анализ на муковисцидоз был отрицательным.

Несмотря на результаты обследования, диагноз муковисцидоза остался под вопросом. Учитывая, что на момент госпитализации не было достаточно убедительных данных за муковисцидоз , через 6 месяцев была рекомендована повторная госпитализация в НЦПиДХ . Выписан с диагнозом: Дисфункция билиарного тракта. Сопутствующий диагноз: Резидуально-органическое поражение ЦНС. Гипертензионный синдром. Синдром гиперактивности. Муковисцидоз?

В октябре 2014г. при повторной госпитализации в НЦПиДХ, на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных, ребенку окончательно был верифицирован клинический диагноз: Муковисцидоз, смешанная форма.

При обследовании - хлориды в потовой жидкости (нанодакт) 94,0 мэквл/л. биохимическом анализе крови сохранялся умеренный цитолиз (1,5 N). В копрограмме – стеаторея, йодофильная флора, непереваренная клетчатка, крахмал. При бактериологическом посеве мокроты выделена комбинированная бактериальная флора: S.aureus и Str.pneumonie в высоких титрах (1х10⁶кл/мл).

Рентгенологически в легких - выраженное сгущение, усиление бронхососудистого рисунка с обеих сторон, тяжистого характера, уплотнение правого корня. Данные спирографии: нарушения вентиляционной способности легких по рестриктивному типу, средней степени тяжести.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены признаки цирроза печени с диффузными изменениями в паренхиме печени, признаки хронического холецистита, диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы, увеличение размеров селезенки. Результаты КТ брюшной полости: Гепатоспленомегалия.

Хронический гепатит. Хронический холецистит.

При повторном молекулярно-генетическом исследовании крови был выявлен ген CFTR del 2,3; 2184 insA, что и явилось окончательным подтверждением муковисцидоза.

С января 2015 года в динамике отмечалось повышение трансаминаз. При ежемесячном обследовании выявлялся цитолитический синдром с повышением уровня АЛТ/АСТ в 3 нормы, что послужило поводом для обследования на маркеры HBV и HСV, маркеры аутоиммунных поражений печени АМА, ANA-screen. Результаты были отрицательные и поражение печени вирусной этиологии и аутоиммунного генеза были исключены.

Общий билирубин был в пределах нормы.

При проведении непрямой эластометрии печени, выявлена F3 стадия фиброза.

Находясь на стационарном лечении, ребенок получал антибактериальную терапию (цефамед по 1,0 гр в/м), ингаляции с беродуалом и амбробене, креон 30 000Ед/сутки, урсозим 250мг, бифиформ.

При выписке назначен длительный курс урсодезоксихолевой кислоты. Считается, что УДКХ положительно влияет на активность ферментов печени, ее секреторную функцию, билиарный дренаж, уменьшает литогенность желчи, предотвращает бактериальную транслокацию и развитие эндотоксинемии [7]. По данным зарубежных авторов, длительное применение препарата может задержать прогрессирование фиброза/цирроза печени [9,10]. При терминальной стадии развития цирроза, методом выбора является только трансплантация печени [11].

Настоящее наблюдение демонстрирует, что подозрение на муковисцидоз возникло у врачей только на седьмом году жизни ребенка, хотя клиническая картина с развитием кишечного синдрома, дефицита массы тела наблюдалась уже с рождения. С раннего детства к данным синдромам присоединяются поражения дыхательных путей, что также должно было рассматриваться как признак возможного муковисцидоза. Таким образом, можно констатировать позднюю диагностику муковисцидоза на амбулаторном и стационарном уровнях, что привело к полиорганной манифестации МВ с развитием поражения печени, вплоть до цирроза в 8 летнем возрасте.

Выводы:

Исходя из вышеизложенного, следует сделать вывод, что необходимо проведение ранней диагностики муковисцидоза детям, что напрямую связано с благоприятным прогнозом заболевания. Раннее комплексное лечение, включающее применение антибактериальных, муколитических ибронхолитических препаратов в сочетании с ферментотерапией, кинезотерапией, лечебной физкультурой приводит к улучшению состояния и замедлению развития необратимых процессов в бронхолегочной, гепатобилиарной системе, а следовательно, определяет и более высокую продолжительность жизни детей [12].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Нукушева С.Г., Святова Г.С., Иманкулова К.Д., Шарипова М.Н. Муковисцидоз в Казахстане // Клиническая медицина. – 2013. - №2(28). – С. 92-98.
2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе // Медицинская генетика. - 2004. - №9. – С. 398-412.
3. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Тостова В.Д. Муковисцидоз. Ранняя диагностика и лечение. - М.: Гэотар-Медиа, 2008. – 104 с.
4. Орлов А.В. Муковисцидоз. – СПб.: 2004. – 63 с.
5. Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни // Пульмонология. – 2001. - №3. – С. 61-64.
6. Хачиян М.М., Брисин В.Ю., Татульян А.А., Кондратьева Е.И. Анализ антибиотикорезистентности у детей на примере регионального центра муковисцидоза // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №5. - С. 7376.
7. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кусова З.А., Ашерова И.К., Воронкова А.Ю. Поражение гепатобилиарной системы при муковисцидозе // Педиатрия. - 2012. – Т.9. - №4. - С.106-115.
8. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе: Автореф. дис. ... канд.мед.наук – М., 2002. – 41 с.
9. Colombo C., Crosignani A., AssaissoM.L., et al. Ursodeoxycholic acid therapy in Cystis Fibrosis associated liver disease: a dose-response study // Hepatology. – 1992. - №16. – Р. 924-930.
10. Stack, M. Obesity in childhood cystic fibrosis M. Stack, M. Mahony, C. Boyle // Journal of Cystic Fibrosis. - 2007. - Vol. 6. - Suppl. 1. - Р. 54-58.
11. E. Kerem Standarts of care for patients with cystic fibrosis: a European Consensus // J. Cystic Fibrosis. - 2005. - Vol. 4. - P. 7-26.
12. Sinaasapel M., Stem M., Littlewood J.et al. Nutrition in patiens with cyctic fibrosis: a European Consensus // J. Cyctic Fibrosis. – 2002. - №1. – Р. 51-75.