Вирус папилломы человека и рак шейки матки

Вирус папилломы человека является возбудителем рака шейки матки. Группируются в категории "высокого риска" и "низкого риска", основанные на их онкогенном потенциале. Среди 14 генотипов с высоким риском ВПЧ, двум наиболее распространенным типам ВПЧ 16 и 18 принадлежит 71% случаев рака шейки матки. Канцерогенез является многостадийным процессом, не только потому что вирусные гены участвуют в превращении здоровой клетки в опухолевую, но также и потому, что эпителиальная ткань шейки матки через определенные фазы трансформации из нормального эпителия прогрессирует в цервикальную интраэпителиальную и рак шейки матки. Наибольшими факторами риска для инфекции являются пол, молодость, сексуальная активность.

Актуальность.

После таких факторов, как нарушение питания и курение, инфекционные заболевания являются третьей ведущей причиной развития рака во всем мире. Доля ассоциации рака с инфекционными и паразитарными заболеваниями в общей популяции США на 1981 год составлял 10¿ [1], 10-20¿ среди населения Великобритании за 1998 год [2], 3.6 ¿ в общей популяции Франции в 2000 году [3], 5¿ населения Великобритании в 2005 году [4], и 29,4¿ в популяции Китая в 2005 году [5]. По оценкам 1990 года во всем мире распространенность рака, ассоциированных с инфекционными и паразитарными заболеваниями, составила 15,6¿ [6], 17,8¿ в 2002 году [7], и 16,1¿ в 2008 году [8]. По последним данным, зарегистрировано около 2 миллионов новых случаев злокачественных опухолей во всем мире, связанных с инфекционными заболеваниями [8].

Приведенные выше оценки доли онкогенных инфекционных заболеваний в численности мирового населения были рассчитаны относительно 1 группы инфекций, категорированных Международным агентством по изучению рака (IARC), определивший инфекционные и паразитарные агенты с достаточным уровнем доказательности канцерогенности для человека [ 9]. Доказано, что хроническая персистенция Helicobacter Pylori, вируса папилломы человека (ВПЧ) и вирусов гепатита В (HBV) и С (HCV) вызывает около 5¿ всех злокачественных опухолей, что в целом за 2002 год составил 15,6¿ от всех злокачественных опухолей человека во всем мире [7] и в 2008 году составил 14,7% [8].

Цель: описать роль вируса папилломы человека как ключевого агента в трансформации эпителиальной ткани в цервикальную интраэпителиальную неоплазию и рак шейки матки.

Вирус папилломы человека.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является возбудителем рака шейки матки [10]. Это гетерогенное вирус -семейство включает в себя более 200 генотипов; среди которых более 40 типов ВПЧ передаются половым путем [11].Четырнадцать генотипов ВПЧ (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68) считаются патогенными или "высокого риска" и вызывает развитие рака шейки матки [12;13].

Хотя большинство сексуально активных женщин инфицируются ВПЧ один раз в своей жизни [14], менее 10¿ женщин имеют хроническую персистенцию инфекции [15], и эта "хроническая" инфекция с высоким онкогенным генотипом ВПЧ способствует развитию рака шейки матки [16;17;18].

Частицы ВПЧ были впервые визуализированы в середине 1900-х годов, а в конце 1990-х онкогенные генотипы ВПЧ выявлены как главный фактор риска развития рака шейки матки. Знание вирусологии ВПЧ имеет важное значение для понимания развитии рака шейки матки. Структура генома ВПЧ впервые была описана в 1965 г [19;20;21].

Геном ВПЧ

ВПЧ является небольшой (от 50 до 55 нм в диаметре и 8 кб в длину) двухцепочечной ДНК вирусом, который проявляет тропность к эпителиальным клеткам, тем самым заражая кожу и слизистые оболочки [22;23]. Он имеет икосаэдрический капсид, состоящий из 72 капсомеров, имеющий форму пятиконечной звезды. Вирус генома существует внутри капсида, и содержит частично перекрывающиеся восемь открытых рамок для считывания. Геном состоит из трех регионов: область раннего управления (Е), область позднего управления (L) и область длительного управления (LCR) [13;24].

Ранняя область генома кодирует ранние гены, такие как E1, E2, E4, E5, E6, E7 , которые участвуют в репликации вируса, регуляции транскрипции и онкогенезе [13]. Продукты ранних генов Е6 и Е7 являются онкобелками и играют важную роль в прогрессировании рака. Онкобелок E6 связывается с геном-супрессором опухоли р53, где она влияет на репарацию ДНК, ингибирует апоптоз и дестабилизирует хромосомы. Онкобелок Е7 связывается с белком ретинобластомы (Rb), являющийся опухолевым супрессором, тем самым способствуя нарушению регуляции клеточного цикла. Кроме того, онкобелок E7 взаимодействует с несколькими белками клетки, кроме Rb белка, также участвуя в торможении апоптоза тем самым способствуют уклонению от иммунного надзора [13;23;25].

Поздняя область генома кодирует структурные белки L1 и L2. Эти белки содержат белок капсида, защищающий вирусный геном, расположенный внутри, и находятся в основном в верхнем слое эпителия [13]. Кроме того, белок L1 может собрать себя в пустые подобные капсиду структуры и его иммуногенность становится аналогичной иммуногенности вириона. Следовательно, вакцины, используемые для предотвращения инфицирования ВПЧ, включают белок L1 в качестве основного компонента [26;27]. Белок L2 является необходимым компонентом, позволяющим вирусу проникнуть в клетку, необходим для переноса вирусных компонентов в ядро и связывания их с ДНК. Белок L2 активизирует выработку антител, нейтрализующих различные типы ВПЧ. Эти антитела имеют перекрестную реакцию между генотипами ВПЧ по сравнению с антителами, спровоцированных L1. В следствие чего белок L2 считается важным компонентом вакцин [28].

В отличие от двух других регионов (ранние и поздние), область длительного управления (LCR) является некодированной регуляторной областью, расположенной между E6 и L1. Она содержит промоторную базовую последовательность, а также усиливает и ослабляет последовательности, и является необходимым элементом для вирусной репликации и транскрипции. Размер и нуклеотидный состав области длительного управления отображает значительные различия между различными генотипами ВПЧ [13;29].

Классификация ВПЧ.

ВПЧ относится к семейству папилломавирусов и его классификация клинически значима по следующим причинам: (1) только один конкретный род ВПЧ связан с раком шейки матки; (2) патогенность ВПЧ изменяется в соответствии с генотипом. ВПЧ сгруппированы в пять родов (альфа, бета, гамма, мю и ню), и род Альфа- папилломавирусов включает генотипы ВПЧ, которые заражают как гениталии так и слизистую оболочку полости рта [22]. Кроме того, ВПЧ может быть классифицирован на основе последовательности генома L1, по типу, внутритиповому роду и под-роду. Различные типы, внутритиповые роды и под-роды вируса папилломы разделены по последовательности L1 [30;31]. ВПЧ также группируются в категории "высокого риска" и "низкого риска", основанные на их онкогенном потенциале. Среди 14 генотипов с высоким риском ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68), двум наиболее распространенным типам ВПЧ 16 и 18 принадлежит 71¿ случаев рака шейки матки [32]. Два типа ВПЧ (6 и 11) с низким уровнем риска способствуют образованию остроконечных кондилом, большинство из которых требуют специализированного лечения [32].

Жизненный цикл ВПЧ.

Превращение ВПЧ-инфицированных клеток в опухолевые клетки представляет собой многоступенчатый процесс [18;33]. ВПЧ поражает базальные клетки, расположенные в зоне трансформации. Эта зона трансформации расположена на стыке многослойного плоского эпителия эктоцервикса с цилиндрическим эпителием эндоцервикса, и обеспечивает вхождение ВПЧ [34]. Процесс вирусной репликации начинается вскоре после попадания вируса в клетку-хозяина [35]. Первоначальная вирусная репликация тесно связана с циклом дифференцировки эпителиальных клеток. ВПЧ поражает только базальные клетки эпителия в стадии деления; таким образом, ДНК ВПЧ размножается только тогда, когда происходит репликация ДНК базальных клеток [36]. Гены E1 и E2 необходимы для поддержания вирусных геномов в клетках, так как они служат в качестве исходных данных для репликации вирусной ДНК, а также необходимы для активации клеточной ДНК- полимеразы, необходимой для репликации [37]. Онкобелки Е6 и Е7 участвуют в активации клеточной пролиферации, что приводит к увеличению числа инфицированных клеток и инфекционных вирионов [37;38].

Таким образом, канцерогенез является многостадийным процессом, не только потому что вирусные гены участвуют в превращении здоровой клетки в опухолевую, но также и потому, что эпителиальная ткань шейки матки через определенные фазы трансформации из нормального эпителия прогрессирует в цервикальную интраэпителиальную неоплазию ( CIN; CIN 1, CIN 2 и CIN 3), и рак in situ, затем до развития рака шейки матки. Избыточная экспрессия вирусных генов приводит к трансформации ВПЧ инфицированных клеток в злокачественные клетки [25;36;38].

Распространенность вируса папилломы человека.

По данным центра по контролю и профилактике болезней США около 6,2 млн новых случаев инфицирования ВПЧ происходят каждый год в Соединенных Штатах, и в настоящее время инфицированность составляет около 20 миллионов человек [39]. ВПЧ передается путем полового контакта и распространена во всех сексуально активных группах населения. Центр по контролю за заболеванием полагает, что по крайней мере половина всех сексуально активных людей будут приобретать ВПЧ в какой-то момент их жизни, в то время как по меньшей мере 80¿ женщин приобретают ВПЧ-инфекции в возрасте 50 лет [39]. В Соединенных Штатах, 10¿ населения имеет активную инфекцию ВПЧ, 4¿ имеет инфекцию, которая вызвала цитологические аномалии, и дополнительно 1¿ имеют инфекцию, вызывающую генитальные бородавки [40]. Наибольшими факторами риска для инфекции являются пол, молодость, сексуальная активность и, наиболее высокие показатели инфицированности найдены у сексуально активных женщин меньше 25 лет.

Winer et al исследовали 148 студенток от начала сексуальной активности в течение 24 месяцев, общая инфицированность ВПЧ которых составила 38,9¿ [41]. ВПЧ 16 был наиболее распространенным типом с кумулятивным уровнем инфекции 10,4¿ в 24 месяцев, в то время как ВПЧ 18 типа был 4,1¿ за тот же период времени. Brown et al исследовал меньшую когорту девушек-подростков в течение двух лет. Из обследованных женщин, 82¿ были инфицированы ВПЧ в течение всего периода исследования [42].

Анализ повозрастных показателей заболеваемости раком шейки матки показал, что пик заболеваемости приходится на женщин 25 лет со снижением до возрастного диапазона 35-44 лет с последующим заметным увеличением после 45 лет [43].

Сексуальная активность является основным фактором риска для ВПЧ-инфекции, хотя презервативы и эффективны в профилактике распространения многих других инфекций, передаваемых половым, но они не могут в значительной мере предотвратить от всех типов ВПЧ инфекции. Был проведен мета-анализ более чем 20 исследований, который показал роль презервативов в передаче ВПЧ и развития клинических осложнений, также была показана неэффективность презервативов в отношении инфекции шейки матки, хотя предполагается некоторая роль в защите от ВПЧ - ассоциированных заболеваний. Есть противоречивые данные о защите от CIN 2/3 при использовании презерватива, но есть данные о защите от рака шейки матки при использовании презерватива [44]. Hogewoning с соавторами изучали влияние использования презервативов на регрессию CIN. Женщины с аномальными мазками шейки матки или CIN были рандомизированы в использовании презерватива после первоначального диагноза. 2летняя кумулятивная частота регрессии в группе "презервативов" составлял 53¿ и 35¿ в группе "без презервативов". 2-летняя кумулятивная частота ВПЧ составила 23¿ в группе с презервативом и 4¿ в группе без презервативов [45]. Трудно точно оценить роль презервативов в профилактике ВПЧ-инфекции и развитии клинических осложнений инфекции, так как исследователи полагаются на самоконтроль пациента в оценке использования презервативов. Тем не менее, если опираться на имеющиеся данные, можно предполагать, что использование презервативов защищает от некоторых клинических осложнений ВПЧ-инфекции.

В последние десятилетия, большие успехи были достигнуты в понимании молекулярной биологии ВПЧ, и важности ВПЧ генотипирования, являющийся методом, идентифицирующим специфические генотипы ВПЧ. За последние два десятилетия были разработаны тесты генотипирования ВПЧ, три вида вакцин, предназначенных для предотвращения ВПЧ- инфекции, которые были одобрены FDA США. ВПЧ генотипирование необходимо для профилактики рака шейки матки, и исследования, касающиеся терапевтического использования генотипирования в данный момент в прогрессе.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Doll R., Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today // J Natl Cancer Inst. - 1981. - №66. – P. 1191-1308.
2. Doll R. Epidemiological evidence of the effects of behaviour and the environment on the risk of human cancer // Recent Results Cancer Res. – 1998. - №154. – P. 3–21.
3. Boffetta P, Tubiana M, Hill C, et al. The causes of cancer in France // Ann Oncol. - 2009. - №20. – P. 550–555.
4. Doll R., Peto R.,Warrel D.A., Cox T.M., Firth J. Epidemiology of cancer // Oxford Textbook of Medicine. - New York: Oxford University Press, 2005. - №3. - P. 193-218.
5. Wang JB, Jiang Y, Liang H, et al. Attributable causes of cancer in China // Ann Oncol. – 2012. - №23. – P. 2983–2989.
6. Pisani P, Parkin DM, Muñoz N, et al. Cancer and infection: estimates of the attributable fraction in 1990 // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1997. - №6. – P. 387–400.
7. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 // Int J Cancer. – 2006. - №15. - P. 118–118.
8. Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis // Lancet Oncol. -2012. - №13. – P. 607–615.
9. IARC Monograph on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. - Lyon, France: IARC, 2011. - 487 р.
10. Zur Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers: a brief historical account // Virology. – 2009. - №384. - P. 260–265.
11. De Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses // Virology. – 2004. - №324. - P. 17–27.
12. Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, Svare EI, Sherman ME, Thomsen BL, et al. Type specific persistence of high risk human papillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in young women: population based prospective follow up study // BMJ. - 2002. -№345. - P. 325-572.
13. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer // Clin. Microbiol. Rev. – 2003. - №16. - P. 5–17.
14. Satterwhite CL, Torrone E, Meites E, Dunne EF, Mahajan R, Ocfemia MC, et al. Sexually transmitted infections among US women and men: prevalence and incidence estimates,2008 // Sex. Transm. Dis. – 2013. - №40. - P. 187–193.
15. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women // N Engl J Med. – 1998. - №338. - P. 423–428.
16. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women // N Engl J Med. – 1998. - №338. – P. 423–428.
17. Rodríguez AC, Schiffman M, Herrero R, Wacholder S, Hildesheim A, Castle PE, et al. Rapid clearance of human papillomavirus and implications for clinical focus on persistent infections // J Natl Cancer Inst. – 2008. - №100. - P. 513– 517.
18. Egawa N, Egawa K, Griffin H, Doorbar J. Human papillomaviruses: epithelial tropisms, and the development of neoplasia. // Viruses. - 2015. - №7. - P. 3863–3890.
19. Crawford LV. A study of human papilloma virus DNA // J Mol Biol. - 1965. - №13. - P. 362–372.
20. Zur Hausen H. Condylomata acuminata and human genital cancer // Cancer Res. - 1976. - №36. - P. 794-801.
21. Zur Hausen H. Human papillomaviruses and their possible role in squamous cell carcinomas // Curr Top Microbiol Immunol. – 1977. - №78. - P. 8–30.
22. Stanley M. Pathology and epidemiology of HPV infection in females // Gynecol Oncol. – 2010. - №117. - Suppl. 2. - P. 5– 10.
23. Palefsky JM, Holly EA. Molecular virology and epidemiology of human papillomavirus and cervical cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 1995. - №4. - P. 415-428.
24. Zheng ZM, Baker CC. Papillomavirus genome structure, expression, and post-transcriptional regulation // Front Biosci. - 2006. - №11. - P. 2286–2302.
25. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer // Clin Sci. – 2006. - №110. - P. 525– 541.
26. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. Papillomavirus L1 major capsid protein self-assembles into virus-like particles that are highly immunogenic // Proc Natl Acad Sci USA. – 1992. - №89. - P. 12180–12184.
27. Chen J, Ni G, Liu XS. Papillomavirus virus like particle-based therapeutic vaccine against human papillomavirus infection related diseases: immunological problems and future directions // Cell Immunol. - 2011. - №269. - P. 5–9.
28. Pereira R, Hitzeroth II, Rybicki EP. Insights into the role and function of L2, the minor capsid protein of papillomaviruses. // Arch Virol. – 2009. - №154. - P. 187–197.
29. Dell G, Gaston K. Human papillomaviruses and their role in cervical cancer // Cell Mol Life Sci. – 2001. - №58. – P.1923– 1942.
30. De Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses // Virology. – 2004. - №324. - P. 17–27.
31. Bernard HU, Burk RD, Chen Z, van Doorslaer K, zur Hausen H, de Villiers EM. Classification of papillomaviruses (PVs) based on 189 PV types and proposal of taxonomic amendments // Virology. - 2010. - №401. - P. 70–79.
32. De Sanjose S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study // Lancet Oncol. – 2010. - №11. - P. 1048–1056.
33. Bosch FX, Burchell AN, Schiffman M, Giuliano AR, de Sanjose S, Bruni L, et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia // Vaccine. – 2008. - №26. - Suppl 10. - P. 1– 16.
34. Von Knebel Doeberitz M. New markers for cervical dysplasia to visualise the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections // Eur J Cancer. – 2002. - №38. – P. 2229–2242.
35. Fehrmann F, Laimins LA. Human papillomaviruses: targeting differentiating epithelial cells for malignant transformation. // Oncogene. – 2003. - №22. - P. 5201–5207.
36. Münger K, Baldwin A, Edwards KM, Hayakawa H, Nguyen CL, Owens M, et al. Mechanisms of human papillomavirus- induced oncogenesis // J Virol. – 2004. - №78. - P. 11451–11460.
37. Hamid NA, Brown C, Gaston K. The regulation of cell proliferation by the papillomavirus early proteins // Cell Mol Life Sci. – 2009. - №66. - P. 1700–1717.
38. Doorbar J. The papillomavirus life cycle // J Clin Virol. – 2005. - №32. - Suppl 1. – P. 7–15.
39. Centers for Disease Control and Prevention. Genital HPV Infection. - 2004. – 498 р.
40. Koutsky LA. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // The American Journal of Medicine. – 1997. - №102. – Suppl. 1. - P. 3–8.
41. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students // American Journal of Epidemiology. – 2003. - №157(3). – P. 218–226.
42. Brown DR, Shew ML, Qadadri B, et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women // The Journal of Infectious Diseases. – 2005. - №191(2). – P. 182–192.
43. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. // J Clin Pathol. – 2002. - №55(4). – P. 244–265.
44. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A metaanalysis // Sexually Transmitted Diseases. – 2002. - №29(11). - P. 725–735.
45. Hogewoning CJ, Bleeker MC, van den Brule AJ, et al. Condom use promotes regression of cervical intraepithelial neoplasia and clearance of human papillomavirus: a randomized clinical trial // International Journal of Cancer. – 2003. - №107(5). - P. 811–816.