Стратегия первичной профилактики рака шейки матки

Отсутствие программ скрининга и высокой распространенности вируса папилломы человека (ВПЧ) среди населения являются основными причинами высокой заболеваемости раком шейки матки в странах с низким уровнем экономики, а также в развивающихся странах. Благодаря открытию Харальдом зур Хаузеном связи хронической персистенции ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) и развития рака шейки матки, было проложено начало в организации первичной профилактики рака шейки матки, то есть созданию вакцин против вируса папилломы человека высокого онкогенного риска, а также развитию ВПЧ – тестирования в качестве новой стратегии вторичной профилактики шейки матки

Актуальность.

Рак шейки матки является одной из самой распространённой формой онкологического заболевания, занимающее четвертое место среди онкологических заболеваний у женщин и седьмое место среди всех злокачественных новообразований. Только за 2012 год было зарегистрировано 528 000 новых случаев рака шейки матки. Регионами с высокими показателями заболеваемости раком шейки матки, где обнаружение в более чем 30 случаев на 100 тыс. населения являются страны Восточной Африки (42,7), Южная Африка (31,5) и страны Латинской Америки (20,0) [1]. А регионами с самыми низкими показателями заболеваемости являются страны Северной Америки (10,2), Западной Европы (8,0), Австралия (5,5), Новая Зеландия (5,5), страны Западной Азии (4,4) [1].

Несмотря на введенные превентивные меры, уровень смертности остается достаточной высокой, только за 2012 год по данным Globocan зарегистрировано около 445 000 случаев со смертельным исходом от данного заболевания. Основная доля смертей приходится на страны с низким развитием экономики, что за 2012 год составило 230 000 случаев. Самая высокая смертность от данного заболевания, где показатели составляют более 20 на 100 тыс. населения в странах Восточной Африки (27,6) [1].

Отсутствие программ скрининга и высокой распространенности вируса папилломы человека (ВПЧ) среди населения являются основными причинами высокой заболеваемости раком шейки матки в странах с низким уровнем экономики, а также в развивающихся странах. Благодаря открытию Харальдом зур Хаузеном связи хронической персистенции ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) и развития рака шейки матки, было проложено начало в организации первичной профилактики рака шейки матки, то есть созданию вакцин против вируса папилломы человека высокого онкогенного риска, а также развитию ВПЧ - тестирования в качестве новой стратегии вторичной профилактики шейки матки [2].

ВПЧ инфекция и рак шейки матки.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является возбудителем рака шейки матки. Четырнадцать генотипов ВПЧ (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68) считаются патогенными или "высокого риска" и вызывает развитие рака шейки матки [3,4].

Пик частоты ВПЧ-инфекции приходится на подростковый и юношеский возраст, с вероятностью заражения в 80¿ - 90¿, при котором частота случаев инфекции ВПЧ снижается с возрастом. ВПЧ-инфекция сохраняется у 5¿ - 15¿ инфицированных женщин, в то время как 85¿ - 90¿ инфекций становятся лабораторно неопределяемым в течение двух лет [5]. Хроническая персистенция ВПЧ 16 и 18 типов вызывают 70¿ - 75¿ случаев рака шейки матки [6]. ВИЧ-инфицированные женщины подвержены более высокому риску заражения ВПЧ несмотря на проводимую антиретровирусную терапию и, следовательно, у данных женщин повышен риск развития неоплазии шейки матки.

Процесс канцерогенеза при раке шейки матки включает в себя четыре стадии: ВПЧ инфицирования зоны трансформации шейки матки, персистенции инфекции, увеличения и трансформации ВПЧ инфицированных клеток до развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN III) или аденокарциномы in-situ (AIS), а также прогрессирование в инвазивный рак [5]. Незначительные клеточные аномалии, такие как атипичные плоскоклеточные изменения неясного значения (ASCUS), плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LSIL) или атипичные железистые изменения клеток неопределенного значения (AGUS) в цитологических мазках или цервикальное интраэпителиальное поражение низкой степени (CIN I) при гистологическом ответе может наблюдаться в течение нескольких месяцев после инфицирования ВПЧ ВР [5]. При несвоевременном лечении CIN III и AIS в 40¿ - 50¿ случаев может прогрессировать до рака шейки матки в течение 5 - 30-летнего периода [7-9]. Продолжительность времени между ВПЧ- инфицированием и развитием CIN III короче, чем прогрессирование CIN III в инвазивный рак шейки матки. Несмотря на улучшение социальноэкономического состояния, осведомленности населения, расширение прав и возможностей женщин в области образования и науки, здоровый образ жизни, а также улучшение гигиены, способствующие снижению риска развития рака шейки матки, профилактическая вакцинация против ВПЧ девочек- подростков до дебюта половой жизни является экономически выгодной и эффективной стратегией первичной профилактики [10,11]. Профилактика рака шейки матки.

Знание о том, что хроническое инфицирование ВПЧ высокого риска является причиной почти всех случаев рака шейки матки, привело к развитию стратегии первичной и вторичной профилактики рака шейки матки: первичная профилактика с помощью вакцинации для профилактики ВПЧ- инфекции девочек - подростков в возрасте от 9 до 18- лет до начала половой жизни; вторичная профилактика, главной задачей которой является выявление предраковых поражений шейки матки, таких как CIN III и AIS путем скрининга - ВПЧ - тестирования у женщин в возрасте от 30 лет и старше. В настоящее время доступны две рекомбинантные вакцины против ВПЧ, содержащие вирусные частицы: четырехвалентная вакцина против ВПЧ 16, 18, 6, и 11 типов, а также двухвалентная вакцина, защищающая от ВПЧ 16 и 18 типов [12]. Обе вакцины для профилактики рака шейки матки, проведённые женщинам в возрасте 1526 лет, показали высокую иммуногенность и существенную защиту от хронической инфекции ВПЧ, CIN III, а также показали защиту от интраэпителиальной неоплазии ануса. [12]. Обе вакцины в вакцинированной популяции имеют высокий потенциал защиты от 70¿ случаев рака шейки матки [15]. Эффективность вакцин против персистирующей инфекции, исследуемых в III фазе клинических испытаний, превышала 99¿ [12].

Исследования вакцин показали достаточно сильную иммуногенность и отличную безопасность в подростковом возрасте, хотя клинические испытания не включали девочек до 9 лет, являющиеся основной целевой группой национальных программы вакцинации [12]. Фактические данные о безопасности и эффективности вакцин в клинических испытаниях, также руководства в области общественного здравоохранения рекомендуют внедрение вакцинации против ВПЧ в национальные программы иммунизации. Боль на месте инъекции от легкой до умеренной, головная боль и усталость были наиболее распространенными побочными реакциями после вакцинации против ВПЧ [12].

Вакцинация против ВПЧ в настоящее время является частью национальной программы иммунизации в 62 странах, ориентированных в основном на девочек- подростков [10,11,13]. Результаты исследований экономической эффективности поддерживают проведение вакцинации против ВПЧ девочек- подростков до полового дебюта, в том числе и в странах с низким уровнем экономики и в развивающихся странах при условии доступности вакцин; экономическая эффективность вакцинации в значительной степени зависит от удельных затрат на вакцину против ВПЧ [14,15]. Даже при значительном снижении стоимости вакцин за последние несколько лет, затраты на вакцины являются серьезной проблемой для стран с низким уровнем экономики. С точки зрения экономической выгоды от вакцинации, эффективности, безопасности вакцин, правительство должно рассмотреть введение двухдозовой вакцинации против ВПЧ в национальную программу иммунизации в развивающихся странах, а также в странах с низким уровнем экономического развития, при котором можно осуществить данную программу по доступным ценам через многоуровневое ценообразование, а также через альянс вакцин Gavi или через фонд PAHO (Pan American Health Organization).

Предполагается, что вакцинация 58 миллионов 12летних девочек в 179 странах предотвратит 690 000 случаев рака шейки матки и 420 000 случаев смертей, при котором стоимость данной вакцинации составит 4 миллиарда долларов США. Вакцинация против ВПЧ была признана экономически эффективным (скорректированная на годовую инвалидность, а также с учетом стоимости на душу населения валового внутреннего продукта страны) в 156 (87¿) из 179 стран [11]. Однако результаты различных исследований разнятся по рекомендации оптимального возраста вакцинации девочек - подростков [16]. Несколько исследований вакцинации против ВПЧ мальчиков рекомендуют их включение в программы вакцинации в качестве экономически эффективной стратегии [10,17].

Было доказано, что иммуногенность после двух- дозового режима вакцинации девочек-подростков была не хуже, чем при введении трех доз вакцин, при котором продемонстрирована эффективность против персистирующей инфекции, а также предраковых поражений [18-22]. Основываясь на результатах того, что иммуногенность двух доз сравнима с тремя дозами у 9 - 14-летних девочек, Европейское медицинское агентство и 10 стран в Центральной и Северной Америке, Африке и Азии приобрели лицензию на использование двух-дозового режима вакцинации. В то время как большинство стран продолжают использовать график трех- дозового режима в своих национальных программах иммунизации, основанные на доказательных базах, в настоящее время двух-дозовый режим используется в некоторых странах, таких как Канада, Чили, Колумбия, Мексика, Южная Африка, Великобритания и Швейцария.

Предварительная оценка программ вакцинации против ВПЧ в некоторых странах с высоким уровнем экономического развития, где вакцинация была введена 4 или 5 лет назад, показала заметное снижением среди вакцинированной популяции частоты ВПЧ-инфекции, поражений половых органов, связанных с ВПЧ- инфекцией, предраковых состояний шейки матки [25-27]. В апреле 2007 года Австралия ввела квадривалентную вакцину против ВПЧ у девочек в возрасте 12 - 13 лет. Охват трех-дозового режима вакцинации среди основной целевой группы превысил 70¿.

Отмечается снижение распространенности ВПЧ 16/18/6/11 типов на 77¿ после введения вакцинации против ВПЧ в национальную программу, при котором имеется значительное снижение развития остроконечных кондилом на 90¿, а также снижение CIN III и AIS на 48¿ в вакцинированной целевой возрастной группе Австралии [25, 28]. В популяционном кросс-секционном исследовании в Шотландии продемонстрировано значительное снижение распространенности ВПЧ 16 и 18 типов среди ВПЧ- вакцинированных женщин, что составило 13,6¿ по сравнению с распространённостью в 29,5¿ среди не вакцинированных женщин [27]. С момента введения вакцинации против ВПЧ в Дании в 2006 году, риск атипии или CIN II- CIN III значительно снизился среди вакцинированных женщин на 44¿ [26].

Заключение.

ВОЗ в настоящее время рекомендует двух-дозовый график вакцинации для девочек с минимальным интервалом в шесть месяцев между дозами, при том, что вакцинация начинается до 15-летнего возраста [26]. Данная рекомендация делает реализацию программы вакцинации против ВПЧ более доступной, чем график в три дозы. Трех-дозовый режим в 0, 1-2 и 6 месяцев необходим для иммунизации девочек, начиная с 15-летнего возраста, а также для лиц с ослабленным иммунитетом, в том числе ВИЧ- инфицированным. Учитывая то, что вакцинация против ВПЧ снижает распространенность инфекции и развитие неоплазий шейки матки, скрининг уменьшит смертность от рака шейки матки среди женщин, не вакцинированных против ВПЧ. Отдаленные результаты влияния вакцинации на скрининг рака шейки матки будет специфичным для каждой страны и будет зависеть от иммуназации, от охвата вакцинации, влияния популяционного иммунитета, а также возраста, в котором начался скрининг.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics // Cancer J Clin. - 2015. - №65(2). - Р. 87-108.
2. H. zur Hausen, G. Klein, S. Weinhouse. The role of viruses in human tumors // Advances in Cancer Research. -1980. - № 33.-Р. 77-107.
3. Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, Svare EI, Sherman ME, Thomsen BL, et al. Type specific persistence of high risk human papillomavirus (HPV) as indicator of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in young women: population based prospective follow up study // BMJ. - 2002. - №2. - Р. 325-572.
4. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. // Clin. Microbiol. Rev. - 2003. - №16. - Р. 1-17.
5. A.B. Moscicki, M. Schiffman, A. Burchell, G. Albero, A.R. Giuliano, M.T. Goodman, et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers // Vaccine. -2012. - №30. - Suppl. 5. - Р. 24-33.
6. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human Papillomavirus // International Agency for Research on Cancer IARC, Lyon, France. - 2007.- №3. - Vol. 90. - Р. 45-48.
7. A.G. Ostor. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review // Int J Gynecol Pathol. -1993.- №12 (2).- Р. 186-192.
8. M.R. McCredie, K.J. Sharples, C. Paul, J. Baranyai, G. Medley, R.W. Jones, et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study // Lancet Oncol. - 2008.- № 9 (5). - Р. 425–434.
9. R. Salani, I. Puri, R.E. Bristow. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: a metaanalysis of 1278 patients evaluating the predictive value of conization margin status // Am J Obstet Gynecol. -2009. -№200(2). - Р. 182.1–182.5.
10. K. Natunen, T.A. Lehtinen, S. Torvinen, M. Lehtinen. Cost-effectiveness of HPV-vaccination in medium or low income countries with high cervical incidence - A systematic review // J Vaccines Vaccin. -2013. - №4. - Р. 172-173.
11. M. Jit, M. Brisson, A. Portnoy, R. Hutubessy. Cost-effectiveness of female human papillomavirus vaccination in 179 countries: a PRIME modelling study // Lancet Glob Health. -2014. -№ 2 (7). - Р. 406–414.
12. J.T. Schiller, X. Castellsague, S.M. Garland. A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines // Vaccine. – 2012. -№ 30. - Suppl. 5. – Р.123–138.
13. M. Diaz, J.J. Kim, G. Albero, S. de Sanjosé, G. Clifford, F.X. Bosch, et al. Health and economic impact of HPV 16 and 18 vaccination and cervical cancer screening in India // Br J Cancer. – 2008. - №99 (2). – Р. 230–238.
14. L.M. Reynales-Shigematsu, E.R. Rodrigues, E. Lazcano-Poncе. Cost-effectiveness analysis of a quadrivalent human papilloma virus vaccine in Mexico // Arch Med Res. – 2009. - №40 (6). – Р. 503–513.
15. M. Fesenfeld, R. Hutubessy, M. Jit. Cost-effectiveness of human papillomavirus vaccination in low and middle income countries: a systematic review // Vaccine. – 2013. - №31 (37). – Р.3786-3804
16. I. Baussano, F. Lazzarato, G. Ronco, J. Dillner, S. Franceschi. Benefits of catch-up in vaccination against human papillomavirus in medium- and low-income countries // Int J Cancer. – 2013. - №133 (8). – Р. 1876–1881.
17. E.H. Elbasha, E.J. Dasbach, R.P. Insinga. Model for assessing human papillomavirus vaccination strategies // Emerg Infect Dis. – 2007. - №13 (1). Р. 28–41.
18. B. Romanowski, T.F. Schwarz, L.M. Ferguson, K. Peters, M. Dionne, K. Schulze, et al. Immunogenicity and safety of the HPV- 16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose schedule compared with the licensed 3-dose schedule: results from a randomized study // Hum Vaccin. - 2011. - №7 (12). - Р. 1374–1386.
19. M. Safaeian, C. Porras, Y. Pan, A. Kreimer, J.T. Schiller, P. Gonzalez, et al. Durable antibody responses following one dose of the bivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in the Costa Rica Vaccine Trial // Cancer Prev Res (Phila). – 2013. - 6 (11). - Р. 1242–1250.
20. S.R. Dobson, S. McNeil, M. Dionne, M. Dawar, G. Ogilvie, M. Krajden, et al. Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial // JAMA. – 2013. -№309 (17). - Р. 1793– 1802.
21. B. Romanowski, T.F. Schwarz, L.M. Ferguson, M. Ferguson, K. Peters, M. Dionne, et al.Immune response to the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose or 3-dose schedule up to 4 years after vaccination: results from a randomized study // Hum Vaccin Immunother. – 2014. -№10 (5). - Р. 1155–1165.
22. E. Lazcano-Ponce, M. Stanley, N. Munoz, L. Torres, A. Cruz-Valdez, J. Salmerón, et al. Overcoming barriers to HPV vaccination: non-inferiority of antibody response to human papillomavirus 16/18 vaccine in adolescents vaccinated with a two-dose vs. a three-dose schedule at 21 months // Vaccine. – 2014. - №32 (6). - Р. 725–732.
23. A.R. Kreimer, A.C. Rodriguez, A. Hildesheim, R. Herrero, C. Porras, M. Schiffman, et al. Proof-of-principle evaluation of the efficacy of fewer than three doses of a bivalent HPV16/18 vaccine // J Natl Cancer Inst. – 2011. - №103 (19). - Р. 1444– 1451.
24. A. Binagwaho, F. Ngabo, C.M. Wagner, C. Mugeni, M. Gatera, C.T. Nutt, et al. Integration of comprehensive women's health programmes into health systems: cervical cancer prevention, care and control in Rwanda // Bull World Health Organ. –
25. - № 91 (9). - Р. 697–703.
26. S.M. Garland. The Australian experience with the human papillomavirus vaccine // Clin Ther. – 2014. -№36 (1). -Р. 17–23.
27. B. Baldur-Felskov, C. Dehlendorff, C. Munk, S.K. Kjaer. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia–nationwide follow-up of young Danish women // J Natl Cancer Inst. – 2014. - №106 (3). - Р.460-463
28. K. Kavanagh, K.G. Pollock, A. Potts, J. Love, K. Cuschieri, H. Cubie, et al. Introduction and sustained high coverage of the HPV bivalent vaccine leads to a reduction in prevalence of HPV 16/18 and closely related HPV types // Br J Cancer. –
29. - №110. - Р. 2804–2811.
30. M.A. Smith, K. Canfell. Testing previous model predictions against new data on human papillomavirus vaccination program outcomes // BMC Res Notes. – 2014. -№ 7. -Р. 109-112.