Эпидемиология и современное представление патофизиологии резистентной артериальной гипертензии (обзор литературы)

В статье освящены современные вопросы эпидемиологии и патофизиологии резистентной артериальной гипертензии (РАГ). РАГ является проблемой на всех уровнях медицинской службы, так как риск развития кардиоваскулярных осложнений очень высокий. Распространенность РАГ в Казахстане неизвестно, однако по результатам международных исследованийраспространённость РАГ в западных странахдостигает до 20% среди эссенциальной артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия (АГ), по определению повышенное>140 мм рт.ст. систолическое артериального

Европейского Общества Кардиологов (ESC) и Европейского давления (САД)и/или >90 мм рт.ст. диастолическое

Общества Гипертензии (ESH) — это постоянно артериального давление (ДАД)[1-3]

Таблица 1 - Классификация офисного артериального давления

Рекомендованная классификация АГ не менялась в руководствах ESH/ESCc2003 и 2007 гг. (таблица1).

Эссенциальная гипертензия (первичная гипертензия, гипертоническая болезнь) — это повышенное артериальное давление (АД) при отсутствии очевидной причины его повышения. Вторичная гипертензия (симптоматическая) — это гипертензия, причина которой может бытьвыявлена[4- 7].

Впервые термин «эссенциальная гипертензия» был использован в 1911 г E. Frank. Г.Ф. Лангом в 1922 г был введен эквивалентэтого названия- термин «гипертоническая болезнь» (ГБ). Эсенциальную артериальную гипертензию отмечают у 95% лиц с повышенным АД.У остальных 5% АД повышено вследствие различных заболеваний — поражения паренхимы почек, опухолей надпочечников, заболеваний аорты (коарктация, аортоартериит), почечных артерий и многих других[8].

Несмотря на достаточно интенсивное развитие медицины, эссенциальная артериальная гипертензия составляет одну из основных социальных проблем не только в Республике Казахстан, но и во всем мире, так как находится в ряду наиболее частых причин потери трудоспособности и стойкой инвалидизации у граждан трудоспособного возраста[4-6, 9].

По данным популяционных исследований, значительная часть (до 40%) взрослого населения имеет повышенные цифры артериального давления (АД) [10]. Повышенный уровень АД является независимым фактором риска развития сердечно–сосудистых заболеваний – ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), инсульта и их неблагоприятных исходов. Показана линейная зависимость между уровнем АД и частотой развития осложнений, причем снижение АД в результате лечения сопровождается пропорциональным снижением сердечно– сосудистой заболеваемости и смертности, независимо от исходного уровня АД [11]. Однако адекватный контроль АДдостигается только у 30–50% больных в странах с высоким уровнем развития здравоохранения[12].

С момента опубликования в 2008 году American Heart Association(AHA) Scientific Statement статьи: “Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment ”[13] возрос клинический и научный интерес к патофизиологии, эпидемиологии и лечению резистентной артериального гипертензии (РАГ). Авторами данной статьи были подчеркнуты важные недостатки в наших познаниях РАГ. Особенно были прокомментированы отсутствие базы данных о заболеваемости, распространенности и прогноза РАГ. [13]

Под резистентной артериальной гипертензией (РАГ) понимают состояние при котором АД не достигает целевого значения <140/90 мм рт.ст. (или <130/80 мм рт.ст. у пациентов с сахарным диабетом или хронической почечной недостаточностью) при приеме в максимально толерантной дозировке трех и более антигипертензивных препаратов различной группы, включая диуретик[13-17]. По данным многих исследований РАГ составляет от 10% до 15% среди эссенциальной гипертензии [18, 19]. Большинство из них преклонного возраста, имеют повышенный индекс массы тела, сахарный диабет, ночное апноэ, хроническое заболевание почек [13, 17, 20].

Около 7 миллионов людей ежегодно умирают во всем мире от высокого АД, что составляет в среднем 13% всех смертных случаев [21].По данным различных источников литературы, распространенность АГ в Казахстане варьирует от 15,2 до 27%[22, 23], 75% случаев инсульта связаныс тромбозами или жировой эмболией вследствиеатеросклероза, 10–15% геморрагических инсультов —с разрывами аневризм Шарко — Бушара. Лакунарныеинсульты обычно происходят вследствие окклюзиипенетрирующих сосудов кольца Виллизиева круга.У значительной части пациентов причина развитияинсульта остается неизвестной.[8]

Более того, у данной группы населения имеется наибольший креативныйи репродуктивный потенциал.

Социальная значимость артериальной гипертензии (АГ) вызвана высоким риском осложнений: нарушения мозгового кровообращения, инфарктамиокарда, сердечной и почечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, заболеваний периферических сосудов, ретинопатии и др.[24, 25]. Существует обратная зависимость между величинами показателей артериального давления и продолжительностью жизни[4-6, 26].

Анализ более 30международных исследований показал, что снижение систолического артериального давления на 10 мм рт.ст. снижает риск инсульта на 37%,рискаишемической болезни сердца на 25%. Также по результатам исследований Американского комитета по изучению и контролю АГ адекватное и регулярное лечение артериальной гипертензии позволяет снизить частоту смертности от инсульта на 54%, а от инфаркта миокарда на 43%. В общей сложности риск смертности отзаболеваний сердечнососудистой системы снижается на 20%, а риск общей смертности (также от онкологических и других заболеваний) – на 13%[7, 24].Взаимосвязь между уровнем АД и заболеваемостью и смертностью от сердечнососудистых заболеваний была приведена в 1960-х годах в Veterans Administration Cooperative Study 1967-1970 гг. [27] По данным Агентства РК по статистике в 2012 году было зарегистрировано впервые в жизни 1173,3 случаев на 100 тысяч населения, в 2011 году 1013,9 случаев заболевания артериальной гипертонией[23].По данным ВОЗ, Казахстан занимает срединное место среди стран СНГ по частоте заболевания АГ с показателем 1858,77 случая на 100.тыс населения[28].

Несмотря на значительные успехи в изучении этиопатогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (АГ), эта проблема все еще остается одной из самых актуальных в современной медицине. В развитых индустриальных странах почти у 30% взрослого населения (возраст > 18 лет) отмечается повышенное систолическое (>140 мм рт. ст.) и/или диастолическое (> 90 мм рт.ст.) АД, из них 10–15% – резистентная формаартериальной гипертензии[18, 19], в некоторых исследованиях доля резистентной гипертензии доходит до 20%и выше [29]. В структуре заболеваемости АГ увеличился удельный вес лиц молодого возраста. Большая распространенность АГ и тяжелые осложнения, к которым она приводит, требуют дальнейшей разработки новых методов лечения,раннего выявления и профилактики этого заболевания.

Изучение этиопатогенеза АГ в объяснении непосредственной причины основного проявления болезни - стационарного повышения системного АД растянулось более чем на столетие. Гипертензию как к явлению, a priori связывали с исходными нарушениями в механизмах регуляции АД и сосудистого тонуса или непосредственно в системах интеграции функций организма, в частности в периферической нервной системе, гипоталамо- надпочечниковой системе или в механизмах клеточнотканевой паракринии. Данный подходпоказал несостоятельность подобной теории.

В настоящее время используются следующие направления этиопатогенеза РАГ:

1. Почка как источник любой формы гипертензии, в том числе первичной. [30]
2. Концепция первичного нейрогенного происхождения гипертонической болезни, согласно которой последняя рассматривается как следствие нервно-психической перегрузки и травматизации центральной нервной системы, вытекающих из особенностей современного образа жизни. При этом основатель концепции Г.Ф. Ланг признавал значение "конституциональных особенностей" центральной нервной системы как эндогенного фактора, предрасполагающего к болезни [31-34].

Развитие указанных направлений существенно продвинуло изучение конкретных патогенетических механизмов артериальной гипертензии и обеспечило действенную гипотензивную терапию болезни, стало очевидным, что системы и частные механизмы, участвующие в контролировании АД, лишь опосредуют развитие и поддержание гипертензии, осуществляя подгонку системного АД к некоему постоянному уровню, завышенное значение которого определяется метаболическими факторами, но главная и общая цель- выяснение непосредственной причины повышения системного АД - не была достигнута.

Теория клеточно-энергетического дисбаланса.

На сегодняшний день данная теория является более точной и наиболее полно объясняет причины РАГ. В ней рассматривается причинная связь эссенциальной гипертензии с нарушением митохондриального энергообразования, уменьшением синтеза АТФ и тканевым дефицитом энергии. Согласно многим исследованиям, данные отклонения в энергетическом метаболизме возникают на основе генерализованных нарушений мембранной регуляции внутриклеточного распределения Ca2+, приводящих к кальциевой перегрузке митохондрий и снижению в них синтеза АТФ. Критическим фактором, определяющим кальциевую перегрузку митохондрий, является развитие функциональной недостаточности пор внутренней мембраны митохондрий, осуществляющих выведение Ca2+ из матрикса органелл. Повышение системного АД связано с появлением дефицита энергии в ткани мозга, активизирующего вазомоторные центры ствола мозга и эфферентную активность симпатической нервной системы, снабжающей сердечно-сосудистую систему. Стационарно повышенный уровень АД в долгосрочном плане поддерживается структурнофункциональной перестройкой системы кровообращения. Важными компонентами последней являются редукция капиллярной сети и связанная с этим централизация кровообращения. Кровяное давление в центральной части артериальной системы определяется потребностями клеточно-тканевого энергетического метаболизма нового уровня[35].

Генетическая предрасположенность

Генетическая предрасположенность имеет большую роль в развитии РАГ нежели в общей популяции артериальной гипертензии. В одной из немногих исследовании по оценки генетической предрасположенности РАГ, исследователи в Финляндии обследовали 347 пациентов с РАГ, где были изучены β и γ субъединицы натриевых каналовэпителия (ENaC)[36]. Мутация этих субъединиц может быть причиной развития синдрома Лиддла, редкое наследственное заболевание, при котором почки выводят калий, но задерживают слишком большое количество натрия и воды, что к повышению АД. При сравнении с контрольной группой (с нормальным давлением), 2β ENaC и γENaC варианты генов присутствовали статистически значимо больше у больных с РАГ.

Фермент CYP3A5 (11β-гидроксистероиддегидрогеназа второго типа)играет важную роль в метаболизме кортизола и кортикостерона в почке. Определенный CYP3A5 аллель (CYP3A5*1) был ассоциирован у Афро-Американских пациентов с более высоким уровнем систолического давления, и более устойчивой к лечению гипертензии[37, 38]. Хотя этот факт основан на очень маленьком количестве пациентов, но он служит “пищей” для размышленияи подтверждает необходимость проведения дополнительных попыток чтобы определить генотипы, которые могут быть связан с устойчивостью к лечению. Определение генетических влияний на резистентность к нынешним методам лечения могут также привести к развитию новых мишеней для терапевтического воздействия.

Предыдущий анализ полиморфизма генов, связанных с развитием ишемической болезни сердца показывает, что распределение частот генотипов и аллелей зависит от этнических особенностей исследуемых популяций. Отечественными ученными было изучено полиморфизмы генов аполипопротеина ( APOB , APOС111 , Апо ) в развитии ишемической болезни сердца в этнических группах Казахстана. В этом исследовании было показана связь различных аллелей полиморфизма гена Аполипопротеина и контрибуция нарушения липидного обмена [39] 

Псевдорезистентность.

Неправильная техника измерения АД

В результате неправильной техники измерения АД может проводиться лечение РАГ. Два из наиболее частых ошибок – это измерение АДдо наступления полного успокоения пациента и использование слишком маленькой манжеты, что может быть ложным результатом высокого давления. Неправильная техника измерения офисного АД является общей клинической проблемой [40].

Несоблюдение режима приема медикаментознойтерапии Нарушение режима приема антигипертензивной терапии – одна из основных причин отсутствия контролируемого АД [41]. Ретроспективный анализ итальянских, американских и английских ученных показал, что около 40% пациентов с впервые диагностированной АГ прерывают прием антигипертензивных препаратов в первый год лечения [42, 43]. В период от 5 до 10 лет наблюдения меньше 40% пациентов могут продолжить прием назначенной медикаментозной терапии. С этой проблемой еще в большей степени сталкиваются специалисты в городских и сельских поликлиниках. На основании двух когортных исследований было доказано что несоблюдение режима медикаментозной терапии была основным фактором отсутствия контролируемого АД у 16% пациентов [45].

Эффект “белого халата”

Эффект “белого халата” - это когда у пациента отмечается повышенное артериальное давление в медицинском учреждении (МУ), в то время как при измерении АД вне МУ, показатели АД нормальные или значительно ниже чем в МУ. В американском журнале “Hypertension” были опубликованы результаты исследований, где было показано, что эффект “белого халата” варьирует от 20% до 30% как в группе пациентов с РАГ так и в группе пациентов с АГ [46, 47]. Ряд других зарубежных исследований показали, что пациенты с феноменом “белого халата” менее подвержены к повреждению органов мишеней и развитию сердечно-сосудистых осложнений, нежели пациенты с истинной АГ [48-50].

Заключение.

Несмотря на многочисленные теории этиопатогенеза РАГ, данная проблема остается открытой для научного общества.Повышенный индекс массы тела и возраст пациента – это два доминирующих фактора в развитии РАГ. Все вышеперечисленные факторы возможно приводят к активации симпатоадреналовой системы, что должно учитываться при лечении данной патологии.РАГ специфическая подгруппа больных АГ, которая нуждается в более глубоком изучении.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Committee, G., 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension*. Journal of hypertension, 2003. 21(6): p. 1011-1053.
2. Mancia, G., et al., 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. European heart journal, 2007. 28(12): p. 1462-1536.
3. Mancia, G., et al., 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Blood Press, 2014. 23(1): p. 3-16.
4. Lilly, L.S. and H.M. School, Pathophysiology of Heart Disease: A Collaborative Project of Medical Students and Faculty. 2011: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.
5. Mann, D.L., et al., Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 2014: Elsevier Health Sciences.
6. Ram, C.V.S., Hypertension: A Clinical Guide. 2014: CRC Press.
7. Ройтберг, Г.Е. and А. Струтынский, Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. 2003.
8. Свищенко, Е.П., Л. Безродная, and О.П. Борткевич, Эссенциальная артериальная гипертензия. Укр. мед. часопис, 2008. 2(64): p. 534.
9. Шулутко, Б.И., Артериальная гипертензия. Санкт-Петербург. Изд-во «Ренкор», 2001. 1: p. 381.
10. Kearney, P.M., et al., Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. The lancet, 2005. 365(9455): p. 217-223.
11. Mancia, G., B. De, and A. Dominiczak, Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of. 2007.
12. Gupta, A.K., et al., Baseline predictors of resistant hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT): a risk score to identify those at high-risk. Journal of hypertension, 2011. 29(10): p. 2004-2013.
13. Calhoun, D.A., et al., Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation, 2008. 117(25): p. e510-26.
14. Bayliss, G., L.A. Weinrauch, and J.A. D'Elia, Resistant hypertension in diabetes mellitus. Curr Diab Rep, 2014. 14(8): p. 516.
15. Carey, R.M., Resistant hypertension. Hypertension, 2013. 61(4): p. 746-50.
16. Prkacin, I., et al., Resistant hypertension and chronotherapy. Mater Sociomed, 2015. 27(2): p. 118-21.
17. Sander, G.E. and T.D. Giles, Resistant hypertension: concepts and approach to management. Curr Hypertens Rep, 2011. 13(5): p. 347-55.
18. Persell, S.D., Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003–2008. Hypertension, 2011. 57(6): p. 1076-1080.
19. de la Sierra, A., et al., Clinical differences between resistant hypertensives and patients treated and controlled with three or less drugs. Journal of hypertension, 2012. 30(6): p. 1211-1216.
20. Sarafidis, P.A. and G.L. Bakris, Resistant Hypertension: An Overview of Evaluation and Treatment. Journal of the American College of Cardiology, 2008. 52(22): p. 1749-1757.
21. Guilbert, J.J., The world health report 2002 - reducing risks, promoting healthy life. Educ Health (Abingdon), 2003. 16(2): p. 230.
22. Мейманалиев, Т., А. Аканов, and Б. Махмудов, Эпидемиология и профилактика артериальной гипертензии в центральной Азии. Центрально-Азиатский медицинский журнал, 1995. 1(1): p. 14-16.
23. «Здоровье населения РК и деятельность организаций здравоохранения в 2011 году». Статистический сборник, 2012.
24. Оганов, Р.Г., et al., Артериальная гипертония и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья, 2001. 4: p. 8-14.
25. Neaton, J., et al., Impact of systolic and diastolic blood pressure on cardiovascular mortality. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management, 1995. 1: p. 127-44.
26. Dawber, T.R., et al., The epidemiology of coronary heart disease—the Framingham enquiry. Proceedings of the Royal Society of Medicine, 1962. 55(4): p. 265.
27. Puska, P., et al., The North Karelia Project 20 years results and experiences. The National Public Institute, Finland, 1995: p. 363.
28. Supiyev, A., et al., Prevalence, awareness, treatment and control of arterial hypertension in Astana, Kazakhstan. A cross-sectional study. Public health, 2015.
29. Roberie DR. and E. WJ., What is the prevalence of resistant hypertension in the United States? Curr Opin Cardiol 2012. 27(386): p. 91.
30. Goldblatt, H., et al., Studies on experimental hypertension I. The production of persistent elevation of systolic blood pressure by means of renal ischemia. The Journal of experimental medicine, 1934. 59(3): p. 347-379.
31. Несмелова, С., Связь между психосоциальными факторами риска и распространенностью гипертонической болезни.
32. Fitzsimons, J.T., Angiotensin stimulation of the central nervous system, in Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology, Volume 87. 1980, Springer. p. 117-167.
33. FOLKOW, B., Man's two environments and disorders of civilization: Aspects on prevention. Blood pressure, 2000. 9(4): p. 182-191.
34. Мясников, А.Л., Гипертоническая болезнь и атеросклероз. Медицина, 1965. 615.
35. Постнов, Ю., О роли кальциевой перегрузки митохондрий и энергетического дефицита в патогенезе первичной артериальной гипертензии. Архив патологии, 2001(3): p. 3-10.
36. Hannila-Handelberg, T., et al., Common variants of the beta and gamma subunits of the epithelial sodium channel and their relation to plasma renin and aldosterone levels in essential hypertension. BMC Medical Genetics, 2005. 6(1): p. 1.
37. Givens, R.C., et al., CYP3A5 genotype predicts renal CYP3A activity and blood pressure in healthy adults. Journal of Applied Physiology, 2003. 95(3): p. 1297-1300.
38. Ho, H., et al., Association between the CYP3A5 genotype and blood pressure. Hypertension, 2005. 45(2): p. 294-298.
39. Berkinbayev, S., et al., Apolipoprotein gene polymorphisms (APOB, APOC111, APOE) in the development of coronary heart disease in ethnic groups of Kazakhstan. Journal of genetic syndrome & gene therapy, 2014. 5(2): p. 216.
40. Pickering, T.G., et al., Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals part 1: blood pressure measurement in humans: a statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the Americ an Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension, 2005. 45(1): p. 142-161.
41. Yiannakopoulou, E.C., et al., Adherence to antihypertensive treatment: a critical factor for blood pressure control. European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, 2005. 12(3): p. 243-249.
42. Caro, J.J., et al., Effect of initial drug choice on persistence with antihypertensive therapy: the importance of actual practice data. Canadian Medical Association Journal, 1999. 160(1): p. 41-46.
43. Mazzaglia, G., et al., Patterns of persistence with antihypertensive medications in newly diagnosed hypertensive patients in Italy: a retrospective cohort study in primary care. Journal of hypertension, 2005. 23(11): p. 2093-2100.
44. Van Wijk, B.L., et al., Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. Journal of hypertension, 2005. 23(11): p. 2101-2107.
45. Garg, J.P., et al., Resistant hypertension revisited: a comparison of two university-based cohorts. American journal of hypertension, 2005. 18(5): p. 619-626.
46. Brown, M.A., M.L. Buddle, and A. Martin, Is resistant hypertension really resistant? American Journal of Hypertension, 2001. 14(12): p. 1263-1269.
47. Hermida, R.C., et al., Effects of time of day of treatment on ambulatory blood pressure pattern of patients with resistant hypertension. Hypertension, 2005. 46(4): p. 1053-1059.
48. Pierdomenico, S.D., et al., Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension. American journal of hypertension, 2005. 18(11): p. 1422-1428.
49. Muxfeldt, E.S., et al., Twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hypertension. Blood pressure monitoring, 2003. 8(5): p. 181-185.
50. Redon, J., et al., Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension A Prospective Study. Hypertension, 1998. 31(2): p. 712-718.