Молекулярно-генетические и радиационные факторы риска развития рака молочной железы (обзор литературы)

В настоящее время рак молочной железы является одной из актуальнейших проблем здравоохранения, что обусловлено неуклонным и повсеместным ростом заболеваемости. К одним из основных факторов риска развития рака молочной железы относят семейный анамнез, генетическую предрасположенность и ионизирующую радиацию.

Существует значительное число онкогенов, которые вовлечены в патогенез и прогрессию опухолей. Одними из наиболее изученных онкогенов, активация которых достаточно часто обнаруживается при раке молочной железы, являются гены BRCA1, BRCA2, CHEK2 и Р53.

Так же имеются доказательства о негативном влиянии радиационного воздействия на увеличение и риск развития рака молочной железы. Достаточно большой объем эпидемиологических и клинических исследований было выполнено в регионе Семипалатинского ядерного полигона. Однако молекулярно генетические основы развития данного новообразования у потомков облученных лиц практически не изучены.

Введение: Проблема рака молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день представляет собой одну из наиболее распространенных проблем современного мира [1,2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире ежегодно заболевают около миллиона женщин раком молочной железы [3]. Среди них значительную часть составляют семейные формы, связанные с наличием генетической предрасположенности к заболеванию [4,5]. Коэффициенты заболеваемости во всем мире варьируются в широких пределах, при этом в Восточной Европе [6,7] стандартизированные по возрасту показатели достигают 99,4 на 100 000. В Северной Америке и Южной Америке [8], Южной Африке и Западной Азии [7] отмечаются умеренные коэффициенты заболеваемости, но они возрастают. Самые низкие коэффициенты заболеваемости наблюдаются в большинстве африканских стран, но и здесь эти показатели возрастают [6,7,8].

В Казахстане так же наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями. Причем в структуре смертности населения страны они занимают третье место после болезней сердечно-сосудистой системы, травм, отравлений и несчастных случаев [9].

Каждый год казахстанские медики выявляют более 3 тысяч случаев этого вида рака. Он занимает второе место в общей структуре онкологических заболеваний. Но эта тенденция - общемировая. Заболеваемость раком молочной железы среди женщин в 2013 году в Республике Казахстан составила 22,7 на 100 тыс. населения [10]. В структуре заболеваемости и смертности среди женского населения Республики Казахстан рак молочной железы устойчиво занимает лидирующие позиции.

Актуальность проблемы рака молочной железы является всеобще мировой, это связана в первую очередь с распространением, высоким уровнем заболеваемости и смертности.

К настоящему времени найдено несколько генов, дефекты в которых могут приводить к развитию наследственного РМЖ [11]. Так в 1994 году были открыты гены - супрессоры врожденные мутации, которых приводят к развитию наследственных и семейных форм злокачественных новообразовании (ЗН). К таким генам относятся BRCA1, BRCA2 [12,13]. Считается, что до 70% всех случаев наследственного РМЖ обусловлены мутациями в этих двух генах [14]. Таким образом, до 7% женщин, заболевших РМЖ [15], имеют наследуемые мутации в генах BRCA1/2 [16]. У носителей этих мутаций злокачественные опухоли в течение жизни развиваются с вероятностью до 90% и в более раннем возрасте [17,18].

Ген-супрессор опухолевого роста BRCA1, это крупный ген расположен на длинном плече 17-й хромосомы (локус 17q21) [19]. Ген BRCA1 имеет множество мутантных аллелей. Описано более 1500 мутаций гена [20], они наследуются аутосомно - доминантно с неполной пенетрантностью и сопряжены с раком молочной железы и яичника [21,22]. Исследования показывают, что мутации в гене BRCA1 приводят не только к высокому риску развития рака молочной железы и яичника в течение жизни, но и накладывают особенности на его клиническое течение [23,24]. Ген BRCA2 также относится к супрессорным генам с аутосомно-доминантным типом наследования [25], локализован на плече q 13 хромосомы (локус 13q12-13) [26,27]. Этот ген вдвое крупнее, чем BRCA1, и более сложно устроен [28]. С его многочисленными мутациями сопряжено около 20% случаев семейного рака молочной железы [29].

Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции репарации повреждений ДНК и размножения клеток [30].

В интактном (немутантном) состоянии гены BRCA выступают в качестве супрессора опухоли и обеспечивают целостность генома. Так же белковый продукт гена BRCA1 репрессирует транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстроген- зависимых органов, в частности при половом созревании и беременности [31].

Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы.

Очень важным, с медико-социальной точки зрения, является тот факт, что 2/3 случаев РМЖ с наличием мутации гена BRCA1 и половина РМЖ - гена BRCA2 возникает у женщин моложе 50 лет. Для РМЖ с мутацией гена BRCA1 более характерны инфильтративно-протоковый вариант морфологического строения, низкая степень дифференцировки опухоли, анеуплоидность с высокой фракцией роста, наличие p53, отсутствие рецепторов эстрогенов и экспрессии HER2 [32].

Первые данные о причастности генов BRCA1 и BRCA2 к возникновению РМЖ были получены у пациенток, проживающих в Европе и Северной Америке [33,34].

Гены BRCA являются наиболее изученными в плане определения риска развития РМЖ и особенностей ее клинической характеристики. Однако имеются еще несколько генов, в отношении которых получены доказательные данные о связи с раком молочной железы. В частности, к ним относится ген CHEK2, который является супрессором опухолевого роста [35,36], локализуется на 22-й хромосоме, участвует в поддержании целостности генома. Кодируемый им белок, обладая киназной активностью, фосфорилирует множество других белков, в частности p53 и BRCA1 [37,38].

При участии механизма, связанного с геном CHEK2, осуществляются такие защитные реакции, как остановка клеточного цикла, репарация ДНК и апоптоза [39,40].

Впервые выявленные мутации CHEK2 были связаны с синдромом LiFraumeni (характеризующимся чрезвычайно инвазивным фенотипом семейного рака, связанным с наследственными мутациями в гене р53) [41].

Наследственные мутации СНЕК2 описаны при РМЖ (у женщин они повышают риск в 2 раза, у мужчин - в 10 раз), при спорадических опухолях бывают соматические мутации СНЕК2 [42,43].

Одним из наиболее хорошо изученных генов-супрессоров является ген р53, который находится на плече p 17-й хромосомы (локус 17р13) и регулирует процессы контроля клеточного цикла, апоптоза, репарации ДНК и ангиогенеза [44].

Повреждения (мутации) гена р53 приводят к нарушениям указанных процессов и критичны для развития неоплазии. Соматические мутации гена р53 часто встречаются в большинстве злокачественных новообразований человека, а наследственные аберрации р53 предрасполагают к развитию широкого спектра ранних раков (синдром LiFraumeni) [45].

По данным Международного агентства исследования рака (IARC), сформировавшего базу данных по p53, общее количество выявленных мутаций в клеточных линиях и опухолях различных локализаций составляет 24810, при этом 2414 аберраций обнаружено при РМЖ [46].

Многими авторами была показана связь аберраций p53 с плохим прогнозом, причем мутации, находящиеся в области связывания с ДНК, ассоциировались с более неблагоприятным прогнозом заболевания [47]. Для больных РМЖ с локализованным процессом было показано, что мутации p53 чаще встречались в опухолях с амплификацией эпидермального фактора роста 2 (neu/erbB-2), являющегося фактором неблагоприятного прогноза заболевания .

Наследственный РМЖ диагностируется в 5-10% случаев, но только 25% случаев можно объяснить повреждениями в известных генах (BRCA1, BRCA2, p53 и др.) [48], что касается спорадических случаев РМЖ, в опухолевых клетках частота мутаций гена p53 варьирует от 25 до 86% в зависимости от стадии процесса и метода детекции [49].

Учитывая, что одним из факторов риска развития злокачественных новообразований является вклад экологических факторов риска. В особенности облучение ионизирующим излучением, причем онкопатология, в этом случае является маркером радиационных повреждений. Установлено, что ионизирующее излучение является одним из факторов внешней среды, вызывающих повышение частоты злокачественных новообразований на популяционном уровне. В многочисленных исследованиях показано, что канцерогенный эффект ионизирующего излучения не зависит от вида и от формы воздействия. По мнению ряда исследователей, любые радиационные воздействия (насколько бы малой не была доза облучения) влекут дополнительный риск появления онкозаболевания у облученного человека. Тем самым дают понять, что существование канцерогенного радиационного риска при самых малых дозах вне зависимости от «невозможности» его выявления при эпидемиологических наблюдениях [50]. В клинико-эпидемиологических исследованиях, выполненных японскими и американскими исследователями на когортах жителей Хиросимы и Нагасаки, пострадавших от атомных бомбардировок в мае 1945 года, впервые были достоверно установлены онкологические эффекты ионизирующего излучения [51,52]. В частности был отмечен всплеск развития РМЖ у японских женщин. В итоге для женского населения, облученного в возрасте от 10 до 19 лет, риск заболеть стал намного выше, чем для тех, кто был на данный момент старше 35 лет [53,54].

Были получены данные, что РМЖ может индуцироваться дозами ниже 0,5 Гр [55]. Зависимость доза-эффект носила линейный характер. Избыток частоты РМЖ для обоих городов составлял 40,5 и 30,8 случая на 100 000 женщин в год на 1 Гр соответственно [56].

Риск развития радиационно-индуцированного РМЖ возрастал у женщин, подвергшихся радиационному воздействию во время гормональных перестроек организма (менархе, менопауза, беременность и лактация) [57,58]. Достаточно большой объем эпидемиологических и клинических исследований был выполнен в регионе Семипалатинского ядерного полигона. В частности, было установлено, что увеличение частоты общей онкологической заболеваемости и распространенности РМЖ зафиксировано через 20-30 лет после облучения у женщин. Так же рост онкозаболеваемости установлен и у потомков облученных лиц так за период с 1990 г. по 2005 г. наблюдалось более чем 2-кратное увеличение общей заболеваемости РМЖ по региону [59].

При этом отмечалось значимое превышение частоты данной патологии у лиц, проживавших на территориях, подвергавшихся наиболее активной контаминации радиоактивными осадками [60]. Уровень увеличения онкозаболеваемости был зафиксирован среди лиц. Доза облучения (эффективная эквивалентная доза) превышала диапазон 250 и более мЗв. При этом относительные риски показателей онкозаболеваемости превышали показатели контрольных групп, как среди лиц, непосредственно подвергавшихся облучению, так и среди их потомков [61]. Результаты исследований последних лет свидетельствовуют о существенном повышении уровня рака молочной железы в группах радиационного риска через 50 лет после формирования эффективных доз облучения и сокращения среднего возраста женщин с впервые диагностированным раком молочной железы [62].

В этой связи нужно отметить, что существуют исследования, показывающие наличие канцерогенной опасности при «малых» дозах облучения в 20-30 раз выше значений, представляемых НКДАР и МКРЗ [63,64]. Из этого следует, что с одной стороны, действующие нормативы недостаточно строги и могут привести к нежелательному риску, с другой полученные результаты многолетних наблюдений за исторической когортой, сформированной из населения, подвергавшегося радиационному воздействию в период 1949-1962 гг. демонстрируют онкологические эффекты ионизирующего излучения при дозах облучения от 180 до 210 мзв. [65,66].

Облучение 1 мЗв в течение всей жизни приведет к дополнительному риску умереть от рака в возрасте 70 лет - 0,014 % и к среднему ежегодному риску смерти от рака - 0,006 % [67].

Немногочисленные исследования были посвящены частоте злокачественных заболеваний у лиц, облученных в результате радиационной катастрофы на реке Теча. В частности, группой авторов, проводивших сплошное обследование населения прибрежных сёл, не было выявлено значимого повышения риска заболеваемости РМЖ, который у женщин с накопленной дозой более 50 мЗв, представлялся выше лишь на 13%, чем у женщин с меньшей поглощенной дозой (p=0.59) [68]. Однако, имеются и также результаты, подтверждающие наличие дозозависимых эффектов в отношении данной патологии. Так, в исследовании [69] установлен статистически существенный риск ЗНО молочной железы в расчете на 1 Гр у женщин, подвергавшихся длительному радиационному воздействию в диапазоне малых и средних доз. Из-за относительного малого числа наблюдаемых случаев оценка ИОР/Гр авторами публикации представляется достаточно неопределенной. Существенным моментом представляется практически одновременное облучение лиц в районе реки Теча и в зонах радиационного риска Семипалатинского испытательного полигона, что позволяет провести сравнительный анализ вклада факторов риска, в том числе генетического.

В более поздние сроки произошла одна из наиболее крупных радиоэкологических катастроф – Чернобыльская. Имеются данные, свидетельствующие о росте заболеваемости РМЖ у облученных женщин, полученные на контаминированных территориях РФ, Белоруссии и Украины.

В частности, через 20 лет после аварии исследование, проведенное в Гомельской области Белоруссии, показало, что максимальный уровень заболеваемости, статистически значимо превышающий аналогичный показатель в контрольной группе и на территориях с плотностью загрязнения радиоактивным цезием 37-185 и 185-555 кБк/м², регистрировался среди женщин, проживающих на территориях с плотностью загрязнения > 555 кБк/м². Пик заболеваемости женщин РМЖ на территориях с плотностью загрязнения 37-185 и более 555 кБк/м² достигается на 15 лет раньше, чем в контроле, и соответствует возрастной группе 55-59 лет. Выявлена статистически значимая зависимость доза-эффект, которая носит линейный характер [70].

Также было выявлено значительное повышение частоты заболевания РМЖ среди женщин-ликвидаторов аварии на ЧАЭС [71].

Выводы. Одним из ведущих факторов, определяющих риск развития рака молочной железы, является наследственная (генетическая) предрасположенность. Наиболее изученными в этом плане являются мутации аутосомнодоминантного типа с неполной пенетрантностью в генах BRCA, CHRK2, P53. Их наличие связано с национальными и популяционными факторами, реализация – с нарушениями структуры специфических противоопухолевых белков.

Имеются данные о повышении частоты злокачественных новообразований, в частности – рака молочной железы – во всех случаях радиоэкологических катастроф, начиная с атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки и заканчивая Чернобыльской аварией. В то же время, малоизученными остаются аспекты частоты генетических нарушений у больных РМЖ, подвергавшихся непосредственному облучению, и их потомков.

Семейский регион по контингентам облученных лиц и характеристикам облучения представляет собой уникальный прецедент, позволяющий осуществить учет генетического фактора у потомков 2-3 поколения облученных в диапазоне малых и средних доз. Это является обоснованием программ исследований генетических характеристик женщин различного возраста, имеющих разные факторы риска развития злокачественных новообразований, а также больных РМЖ для уточнения роли генетического фактора в различных клинических ситуациях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Profato JL, Arun BK. Genetic risk assessment for breast and gynecological malignancies //Curr Opin Obstet Gynecol. – 2015 – 27(1). – Р.1-5.
2. Oosterwijk JC, de Vries J, Mourits MJ, et al. Genetic testing and familial implications in breast-ovarian cancer families //Maturitas. – 2014 – 78. – Р. 252–257.
3. Azim HA Jr, Partridge AH. Biology of breast cancer in young women //Breast Cancer Res. – 2014 – 16(4). – Р. 427.
4. Miller A. B. et al. Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial //Bmj. – 2014. – 348. – Р. 245-247.
5. Cairns B. J. et al. Variations in vascular mortality trends, 2001–2010, among 1.3 million women with different lifestyle risk factors for the disease //European journal of preventive cardiology. – 2014. – P. 204
6. DeSantis C. E. et al. International variation in female breast cancer incidence and mortality rates //Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. – 2015. – Т. 24. – №. 10. – Р. 1495-1506.
7. Siegel R. et al. Cancer statistics, 2014 //CA: a cancer journal for clinicians. – 2014. – Т. 64. – №. 1. – Р. 9-29.
8. Moore S.P. et al. Cancer incidence in indigenous people in Australia, New Zealand, Canada, and the USA: a comparative population-based study //The Lancet Oncology. – 2015 – № 15. – Р. 1483-1492.
9. Нургазиев К.Ш., Сейтказина Г.Д., Байпеисов Д.М., Сейсенбаева Г.Т., Ажмагамбетова А.Е., Жылкайдарова А.Ж. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2013 год. Алматы: 2014. – С.85-89.
10. Kuchenbaecker, K. B., Ramus, S. J., Tyrer, J., Lee, A., Shen, H. C., Beesley, J., Identification of six new susceptibility loci for invasive epithelial ovarian cancer //Nature genetics. – 2015. – Т. 47. – №. 2. – Р. 164-171.
11. Madeira, K. P., Daltoé, R. D., Sirtoli, G. M., Carvalho, A. A., Rangel, L. B. A., & Silva, I. V. Estrogen receptor alpha (ERS1) SNPs c454-397T> C (PvuII) and c454-351A> G (XbaI) are risk biomarkers for breast cancer development //Molecular biology reports. – 2014. – Т. 41. – №. 8. – Р. 5459-5466.
12. Gabai-Kapara, E., Lahad, A., Kaufman, B., Friedman, E., Segev, S., Renbaum, P., Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2 //Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2014. – Т. 111. – №. 39. – Р. 14205-14210.
13. Boyd J. Genetic predisposition to breast cancer: The next chapters //Cancer. – 2014. – Т. 120. – №. 7. – Р. 932-934.
14. Rahman N. Realizing the promise of cancer predisposition genes //Nature. – 2014. – Т. 505. – №. 7483. – Р. 302-308.
15. Couch F. J., Nathanson K. L., Offit K. Two decades after BRCA: setting paradigms in personalized cancer care and prevention //Science (New York, NY). – 2014. – Т. 343. – №. 6178. – С. 1466-1470.
16. Boyd J. Genetic predisposition to breast cancer: The next chapters //Cancer. – 2014. – Т. 120. – №. 7. – Р. 932-934.
17. Giannakeas, V., Lubinski, J., Gronwald, J., Moller, P., Armel, S., Lynch, H. T., Mammography screening and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective study //Breast cancer research and treatment. – 2014. – Т. 147. – №. 1. – Р. 113-118. №1-2016 · KaзH МУ • kaznm∪.kz
18. Couch, F. J., Hart, S. N., Sharma, P., Toland, A. E., Wang, X., Miron, P., Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triple-negative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer //Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Т. 33. - №. 4. - Р. 304-311.
19. Сытенкова К.В., Гузиева Ж.М., Казаков М.П., Любченко Л.Н., Поддубная И.В. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы //Современная онкология. - 2011. - №3. - С.22.
20. Савицкий С. Э. Молекулярногенетические и клинические аспекты наследственного рака молочной железы //Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2009. - Т. 8. - №.1 - С. 25-27.
21. Caiata-Zufferey, M., Pagani, O., Cina, V., Membrez, V., Taborelli, M., Unger, S., Challenges in managing genetic cancer risk: a long-term qualitative study of unaffected women carrying BRCA1/BRCA2 mutations //Genetics in Medicine. - 2014 - № 17. - Р. 726-732.
22. Xiao X., Melton D. W., Gourley C. Mismatch repair deficiency in ovarian cancer—Molecular characteristics and clinical implications //Gynecologic oncology. - 2014. - Т. 132. - №. 2. - Р. 506-512.
23. Gabai-Kapara, E., Lahad, A., Kaufman, B., Friedman, E., Segev, S., Renbaum, P., Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2 //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - Т. 111. - №. 39. - P. 14205-14210.
24. Colletti, J. A., Leland-Wavrin, K. M., Kurz, S. G., Hickman, M. P., Seiler, N. L., Samanas, N. B., Validation of six genetic determinants of susceptibility to estrogen-induced mammary cancer in the rat and assessment of their relevance to breast cancer risk in humans //G3: Genes| Genomes| Genetics. - 2014. - Т. 4. - №. 8. - P. 1385-1394.
25. Nadel, J., Athanasiadou, R., Lemetre, C., Wijetunga, N. A., Broin, P. Ó., Sato, H., Greally, J. M. RNA: DNA hybrids in the human genome have distinctive nucleotide characteristics, chromatin composition, and transcriptional relationships //bioRxiv. - 2015. - P. 205 - 215.
26. Lakhani, S. R., van de Vijver, M. J., Jacquemier, J., Anderson, T. J., Osin, P. P., McGuffog, L., The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2 //Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Т. 20. - №. 9. - P. 2310-2318.
27. Mersch, J., Jackson, M. A., Park, M., Nebgen, D., Peterson, S. K., Singletary, C., Litton, J. K., Cancers associated with BRCA1 and BRCA2 mutations other than breast and ovarian //Cancer. - 2015. - Т. 121. - №. 2. - Р. 269-275.
28. Villarreal-Garza, C., Weitzel, J. N., Llacuachaqui, M., Sifuentes, E., Magallanes-Hoyos, M. C., Gallardo, L., Narod, S. A. The prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations among young Mexican women with triple-negative breast cancer //Breast cancer research and treatment. - 2015. - Т. 150. - №. 2. - Р. 389-394.
29. Lou, D. I., McBee, R. M., Le, U. Q., Stone, A. C., Wilkerson, G. K., Demogines, A. M., & Sawyer, S. L. Rapid evolution of BRCA1 and BRCA2 in humans and other primates //BMC evolutionary biology. - 2014. - Т. 14. - №. 1. - p. 155.
30. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы //СПб: 2010 - №4. - С. 259.
31. Balmus G., McIntyre R. E. Genetic screens in mice for genome integrity maintenance and cancer predisposition //Current opinion in genetics & development. - 2014. - Т. 24. - P. 1-7.
32. Bochman M. L. Roles of DNA helicases in the maintenance of genome integrity //Molecular & Cellular Oncology. - 2014. - Т. 1. - №. 3. - P. 96.
33. Tea, M. K. M., Kroiss, R., Muhr, D., Fuerhauser-Rappaport, C., Oefner, P., Wagner, T. M., & Singer, C. F., Central European BRCA2 mutation carriers: Birth cohort status correlates with onset of breast cancer //Maturitas. - 2014. - Т. 77. - №. 1. - P. 68-72.
34. Desantis C. et al. Breast cancer statistics, 2013 //CA: a cancer journal for clinicians. - 2014. - Т. 64. - №. 1. - P. 52-62.
35. Gabai-Kapara, E., Lahad, A., Kaufman, B., Friedman, E., Segev, S., Renbaum, P., Levy-Lahad, E., Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2 //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - Т. 111. - №. 39. - P. 1420514210
36. Szwiec, M., Jakubowska, A., Górski, B., Huzarski, T., Tomiczek-Szwiec, J., Gronwald, J., Cybulski, C. Recurrent mutations of BRCA1 and BRCA2 in Poland: an update //Clinical genetics. - 2015. - Т. 87. - №. 3. - P. 288-292
37. Gabai-Kapara, E., Lahad, A., Kaufman, B., Friedman, E., Segev, S., Renbaum, P., Levy-Lahad, E., Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2 //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - Т. 111. - №. 39. - P. 1420514210
38. Genet N., Europe PMC Funders Group //Nat Genet. - 2014. - Т. 46. - №. 7. - P. 736-741
39. Belanger, M. H., Dolman, L., Arcand, S. L., Shen, Z., Chong, G., Mes-Masson, A. M., Tonin, P. N., A targeted analysis identifies a high frequency of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers in women with ovarian cancer from a founder population //Journal of ovarian research. - 2015. - Т. 8. - №. 1. - P. 1.
40. Huzarski, T., Cybulski, C., Wokolorczyk, D., Jakubowska, A., Byrski, T., Gronwald, J., Narod, S. A., Survival from breast cancer in patients with CHEK2 mutations //Breast cancer research and treatment. - 2014. - Т. 144. - №. 2. - P. 397-403.
41. Bais, M. V., Ozdener, G. B., Sonenshein, G. E., & Trackman, P. C., First evidence of a large CHEK2 duplication involved in cancer predisposition in an Italian family with hereditary breast cancer //BMC cancer. - 2014. - Т. 14. - №. 1. - P. 478.
42. Silva, A. G., Krepischi, A. C., Pearson, P. L., Hainaut, P., Rosenberg, C., & Achatz, M. I. The profile and contribution of rare germline copy number variants to cancer risk in Li-Fraumeni patients negative for TP53 mutations //Orphanet journal of rare diseases. - 2014. - Т. 9. - №. 1. - P. 1-6.
43. Zedan, W., Mourad, M. I., El-Aziz, S. M. A., Salamaa, N. M., Shalaby, A. A., Cytogenetic significance of chromosome 17 aberrations and P53 gene mutations as prognostic markers in oral squamous cell carcinoma //Diagnostic pathology. - 2015. - Т. 10. - №. 1. - P. 2.
44. Pagter M. S., Kloosterman W. P. The Diverse Effects of Complex Chromosome Rearrangements and Chromothripsis in Cancer Development //Chromosomal Instability in Cancer Cells. - Springer International Publishing. - 2015. - P. 165-193.
45. Wasserman, J., Villani, A., Samuel, N., Merino, D., Novokmet, A., Pienkowska, M., Malkin, D., Abstract IA10: Li-Fraumeni syndrome: p53 and beyond //Cancer Research. - 2014. - Т. 74. - №. 23 Supplement. - P. IA10-IA10.
46. Miller, M. L., Reznik, E., Gauthier, N. P., Aksoy, B. A., Korkut, A., Gao, J., Sander, C., Pan-Cancer Analysis of Mutation Hotspots in Protein Domains //Cell Systems. - 2015. - Т. 1. - №. 3. - P. 197-209.
47. Kim, G., Ouzounova, M., Quraishi, A. A., Davis, A., Tawakkol, N., Clouthier, S. G., ... & Korkaya, H., SOCS3-mediated regulation of inflammatory cytokines in PTEN and p53 inactivated triple negative breast cancer model //Oncogene. - 2015. - Т. 34. - №. 6. - P. 671680.
48. Sana, M., Malik, H. J., Current and emerging breast cancer biomarkers //Journal of cancer research and therapeutics. - 2015. - Т. 11. - №. 3. - P. 508.
49. Kamiya, K., Ozasa, K., Akiba, S., Niwa, O., Kodama, K., Takamura, N., Wakeford, R., Long-term effects of radiation exposure on health //The Lancet. - 2015. - Т. 386. - №. 9992. - Р. 469-478.
50. Wanebo, C. K., Johnson, K. G., Sato, K., & Thorslund, T. W., Breast cancer after exposure to the atomic bombings of Hiroshima and Nagasaki //New England Journal of Medicine. - 1968. - Т. 279. - №. 13. - P. 667-671.
51. Land C. E., Incidence of female breast cancer among atomic bomb survivors, Hiroshima and Nagasaki, 1950-1990 //Radiation research. - 2003. - Т. 160. - №. 6. - P. 707-717.
52. Boice Jr J. D. et al. Risk of Breast Cancer Following Low-Dose Radiation Exposure 1 //Radiology. - 1979. - Т. 131. - №. 3. - P. 589-597.
53. Tokunaga, M., Land, C. E., Tokuoka, S., Nishimori, I., Soda, M., & Akiba, S., Incidence of female breast cancer among atomic bomb survivors, 1950-1985 //Radiation research. - 1994. - Т. 138. - №. 2. - P. 209-223.
54. Ronckers C.M., Erdmann C. A., Land C. E. Radiation and breast cancer: a review of current evidence // Breast Cancer Res. - 2005. - Т. 7. - №1. - P.21-32.
55. Henderson, B. E., Ross, R. K., Pike, M. C., & Casagrande, J. T., Endogenous hormones as a major factor in human cancer // Cancer Research. - 1982. - Т.42. - №. 8. - P.3232-3239.
56. Балмуханов С.Б., Сейтказина Г.Ж.,Танатова З.А., Махатаева А.Ж., Балмуханов Т.С. Радиоиндуцированный рак молочной железы в Семипалатинском регионе //Онкология и радиология Казахстана. - 2004. - №2. - С.6-9.
57. Танатова З.А. Особенности и повышение эффективности лечения злокачественных новообразований репродуктивной системы женщин в регионе Семипалатинского ядерного полигона: автореф. дисс. д.м.н. - Астана: 2007. - С.14-15.
58. Молдагалиева Ж.Т., Галич Б.В, Шагиева Д.Ш., Пивина Л.М. //Особенности структуры онкологических заболеваний среди лиц, подвергавшихся облучению в результате испытаний ядерного оружия, и их птомков //Астана медициналык журналы. - 2008. - №3 (48). - C.124-127.
59. Дозовые зависимости нестохастических эффектов, основные концепции и величины, используемые МКРЗ: Пер. с англ.- М.: Энергоатомиздат. - 1998. - Публ. 41. - С. 84
60. Валенчик М.М. Радиобиологические эффекты и окружающая среда //Мед. радиология. - 1999. - Т. 9, № 12. - С. 56-59.
61. Nadejda Y. Mudie a1,2, Anthony J. Swerdlow,a Boris I Gusev,b Minouk J. Schoemaker,a Ludmila M. Pivina, Svetlana Chsherbakova, Almaqul Mansarina,b Susanne Bauer, Yuri Jakovlev, and Kazbek N. Apsalikovb . Twinning in the Offspring of Parents with Chronic Radiation Exprozure from Nuclear testing in Kazakhstan //Radiation Research Sosiety. - 2010 - № 2 - Р. 829-836.
62. Pivina L.M., Gusev B.I., Bauer S., Winkelmann R.A., Apsalikov K. Development of a cause-of-death registry among the population of several rayons in the East-Kazakhstan oblast exposed to radiation due to nuclear weapons testing at the Semipalatinsk test site / Final Report of Project “Health effects of nuclear weapons testing on Semipalatinsk Test Site, Kazakhstan, on the population in Semipalatinsk oblast (Semipalatinsk Follow-up)”.-2002.
63. NE Glushkova, TK Rakhypbekov, KN Apsalikov at al. Cancer effects in the offspring of the people exposed to radiation in Kazakhstan //European Journal of Public Health. - 2015 - P. 227.
64. RK Rakhypbekov, TA Adylkhanov, NZh Chaizhunusova at al. Incidence of selected cancers in Semey (former Semipalatinsk) region, East Kazakhstan // European Journal of Public Health. - 2014 - P. 346.
65. Manambayeva Z. A. et al. Breast Cancer And Radiation Risk In Semey Region //International Journal of Experimental Education. - 2014. - №. 4-2 - P.22. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/breast-cancer-and-radiation-risk-in-semey-region.
66. Балева Л.С., Сусков И.И. Значение активности мутационного процесса для формирования радиационно-индуцированных заболеваний у детей различных когорт динамического наблюдения //Проблемы радиационной генетики на рубеже веков. - 2000 - С .325-333.
67. Косенко М.М., Остроумова Е.В., Крестинина Л.Ю., Вьюшкова О.В., Епифанова С.Б., Гудкова Н.В., Томас Т.Л., Хоффман Д.А., Престон Д.Л., Аклеев А.В. Анализ раковой заболеваемости у облученного населения прибрежных сел реки Теча //Мед. радиол. и радиац. безопас. - 2001 - Т.46 - С. 22-29.
68. Косенко М.М., Аклеев А.В., Остроумова Е.В., Крестинина Л.Ю., Престон Д.Л., Рон И., Дэвис Ф.Г. Заболеваемость раком молочной железы в когорте женщин, подвергшихся хроническому радиационному воздействию в населенных пунктах на реке Тече //Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2010 - № 3 - С.37-47.
69. Сосновская Е.Я., Семененко О.Ф., Силина А.А. Риск развития рака молочной железы после воздействия ионизирующего излучения вследствие Чернобыльской катастрофы //Медицинские новости. - 2006. - №3. - С.51-55.
70. Неумержицкий В.А., Козлова Т.А., Мощик К.В. Относительный риск возникновения рака молочной железы на фоне сопутствующей соматической патологии у женщин-ликвидаторов аварии на ЧАЭС //Медицинские новости. - 2006. - №3. - С.27-30.