Эффективность индекса здоровья простаты в диагностике злокачественных новообразований предстательной железы

Наибольшие трудности выявление рака и предрака предстательной железы при значениях простат- специфического антигена (ПСА) от 4 до 10 нг/мл. С учетом проводимого популяционного скрининга рака предстательной железы (РПЖ), необходимо оценить диагностическую ценность индекса здоровья простаты (PHI) при его значении ≥ 25, при уровне общего ПСА 4-10 нг/мл для выявления рака и предрака предстательной железы. Группа исследования - 136 мужчин, выполнены развернутый анализ изоформ ПСА, определение PHI, пункционная биопсия предстательной железы под контролем трансректального ультразвукового исследования из 8 точек с последующим гистологическим исследованием. При анализе способности выявления РПЖ по сравнению с выявлением предраковых состояний при простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) при границе PHI ≥ 25 выявлено: χ2 = 22,1 р < 0,001, относительный риск (RR) = 4,9 (95% ДИ 2,1 - 11,4); отношение шансов (OR) = 9,0 (95% ДИ 3,3 - 24,8). Получены показатели для границы PHI ≥ 25: чувствительность 90,2%, специфичность 49,1%, положительное предсказательное значение 51,57%, отрицательное предсказательное значение 89,4%, диагностическая точность 64,7%, индекс ошибки 0,28. При анализе способности выявления РПЖ и ПИН по сравнению с выявлением ДГПЖ при границе PHI ≥ 25: χ2 = 44, р < 0,001, относительный риск (RR) = 4,5 (95% ДИ 2,4 - 8,5); отношение шансов (OR) = 15,8 (95% ДИ 6,4 - 39). Показатели для границы PHI ≥ 25 чувствительность 89,5%, специфичность 65%, положительное предсказательное значение 76,4%, отрицательное предсказательное значение 83%, диагностическая точность 78,7%, индекс ошибки 0,1. При сравнении коэффициента корреляции наибольшая сила связи между переменными: «уровень PHI ≥ 25 – выявление РПЖ и предраковых состояний» rp = 0,57 (95% ДИ 0,45 – 0,67), р < 0,001. Для пары «значение PHI – выявление РПЖ и предраковых состояний» значение коэффициента корреляции rp = 0,54 (95% ДИ 0,41 – 0,65), р < 0,001. Таким образом, определение PHI обладает высокой эффективностью для выявления рака и предрака предстательной железы, снижает риск гипердиагностики и позволяет уменьшить число ненужных биопсий на популяционном уровне.

Введение. Определение уровня простат- специфического антигена (ПСА) революционизировало диагностику рака предстательной железы (РПЖ). [1]. ПСА является калликреинподобной сериновой протеазой, продуцируемой исключительно эпителиальными клетками предстательной железы. В практике это органоспецифический, но не раковоспецифический маркер. Уровни ПСА могут быть повышены при других заболеваниях предстательной железы [2]. Описано несколько модификаций ПСА сыворотки, которые могут улучшить специфичность ПСА в его ранней диагностике. Они включают: плотность ПСА, плотность ПСА переходной зоны, возрастные референсные значения и молекулярные формы ПСА. Увеличение уровня ПСА до больших значений (около 10 нг/мл и выше) является высокоспецифичным. Наибольшие трудности возникают при интерпретации значений ПСА в диапазоне от 4 нг/мл до 10 нг/мл. В последние годы большой интерес в скрининговых программах представляет проблема определения отдельных форм ПСА, так как этот маркер существует как в свободной, так и в связанной форме (свободный ПСА + связанный ПСА = общий ПСА). Свободный ПСА в сыворотке состоит, по меньшей мере, из трех различных форм неактивного ПСА. Одна из этих форм известна как проферментная форма ПСА (проПСА) [3]. Недавние исследования показали, что проПСА, а в особенности его укороченная форма -2про ПСА, могут быть сильнее ассоциированы с опухолями простаты, по сравнению с ПСА и определение данных форм и соотношений к ПСА может улучшить выявление РПЖ [4]. По сравнению с параметром свободного ПСА, параметр - 2проПСА, выраженный в виде отношения к свободному ПСА образует индекс здоровья простаты (PHI - Prostate Health Index), более эффективен при выявлении РПЖ в тех случаях, когда уровень ПСА составляет от 4 до 10 нг/мл. При этом, для значения PHI ≥ 25 выше вероятность РПЖ или предраковых заболеваний. Согласно алгоритму проведения популяционного скрининга РПЖ в Казахстане, при уровне общего ПСА 4-10 нг/мл и PHI ≥ 25, должна проводиться пункционная биопсия простаты, при уровне PHI<25 проводится динамический контроль [5].

Цель исследования. Необходимо оценить диагностическую ценность PHI при его значении ≥ 25, при уровне общего ПСА 4-10 нг/мл для выявления рака и предрака предстательной железы.

Материалы и методы. При соблюдении этических принципов, отраженных в Хельсинской декларации безопасности пациентов [6] и в протоколах GCP, GLP, проводимых с участием людей, в соответствии с законодательством Республики Казахстан, отобрана группа исследования 136 мужчин с уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл, средний возраст 56,4 года. Всем выполнен развернутый анализ изоформ ПСА, определение индекса здоровья простаты (PHI) на иммунохимических анализаторах «Becman-Coulter» по калибровке Hybritech. При этом, уровень PHI < 25 у 47 мужчин (34,6%). Уровень PHI ≥ 25 у 89 мужчин (65,4%). Всем пациентам, вне зависимости от уровня PHI, проведена пункционная биопсия предстательной железы под контролем трансректального ультразвукового исследования из 8 точек с последующим гистологическим исследованием. Гистологическое исследование пункционного биоптата предстательной железы производилось в патоморфологической лаборатории КазНИИОиР и на базе онкологических диспансеров г. Усть-Каменогорск, г. Костанай, г.Уральск. Морфологическая интерпретация биоптата осуществляется в соответствии с общепринятыми международными стандартами и классификацией. Составление и анализ баз данных в программах Microsoft Excel, Microsoft Access. Статистическая обработка на персональном компьютере на программе SPSS Statistics версия 19. Тип распределения полученных данных по критерию Колмогорова-Смирнова не отличался от нормального. Сравнение данных с использованием критерия хи-квадрат (χ2) Пирсона. Для выявления взаимосвязи между переменными использовался коэффициент линейной корреляции Пирсона (rp).

Результаты. По результатам гистологии РПЖ у 51 мужчин (37,5%), предраковые состояния - простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) у 25 мужчин (18,4%), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и воспаление предстательной железы у 60 мужчин (44,1%). Среднее значение общего ПСА 5,14 ± 1,58 нг/мл среди всех исследованных мужчин. Среднее значение общего ПСА при РПЖ 5,44±1,63 нг/мл. Среднее значение общего ПСА при ПИН 4,37±1,07 нг/мл. Среднее значение общего ПСА при ДГПЖ 5,21±1,63 нг/мл. среднее значение числа PHI 39,0 ± 27,0 среди всех исследованных мужчин. Среднее значение числа PHI при РПЖ 54,6 ± 30,8. Среднее значение числа PHI при ПИН 38,6 ± 27,5. Среднее значение числа PHI при ДГПЖ 25,9 ± 13,2. При РПЖ уровень PHI ≥ 25 у 46 мужчин (90,2%), < 25 у 5 мужчин (9,8%). При ПИН уровень PHI ≥ 25 у 22 мужчин (88,0%), < 25 у 3 мужчин (12,0%). При ДГПЖ уровень PHI ≥ 25 у 21 мужчин (35,0%), < 25 у 39 мужчин (65,0%).

При анализе способности выявления РПЖ по сравнению с выявлением ПИН и ДГПЖ при границе PHI ≥ 25: χ2 = 22,1 р < 0,001, относительный риск (RR) = 4,9 (95% ДИ 2,1 - 11,4); отношение шансов (OR) = 9,0 (95% ДИ 3,3 - 24,8). Получены показатели для границы PHI ≥ 25: чувствительность 90,2%, специфичность 49,1%, положительное предсказательное значение 51,6%, отрицательное предсказательное значение 89,4%, диагностическая точность 64,7%, индекс ошибки 0,28.

При анализе способности выявления РПЖ и ПИН по сравнению с выявлением ДГПЖ при границе PHI ≥ 25: χ2 = 44, р < 0,001, относительный риск (RR) = 4,5 (95% ДИ 2,4 - 8,5); отношение шансов (OR) = 15,8 (95% ДИ 6,4 - 39). Показатели для границы PHI ≥ 25 чувствительность 89,5%, специфичность 65%, положительное предсказательное значение 76,4%, отрицательное предсказательное значение 83%, диагностическая точность 78,7%, индекс ошибки 0,1.

Для пары «значение ПСА - выявление РПЖ» значение коэффициента корреляции rp = -0,15 (95% ДИ -0,31 - 0,02), р = 0,088. Отмечена обратная слабая связь между этими переменными. Для пары «значение ПСА - выявление РПЖ и предраковых состояний» значение коэффициента корреляции rp = 0,04 (95% ДИ -0,13 - 0,02), р = 0,662. Отмечена слабая связь между этими переменными. Для пары «значение PHI - выявление РПЖ» значение коэффициента корреляции rp = -0,45 (95% ДИ -0,57 - -0,31), р < 0,001. Отмечена обратная связь средней силы между этими переменными. Для пары «значение PHI - выявление РПЖ и предраковых состояний» значение коэффициента корреляции rp = 0,54 (95% ДИ 0,41 - 0,65), р < 0,001. Отмечена связь средней силы между этими переменными. Для пары «уровень PHI ≥ 25 - выявление РПЖ» значение коэффициента корреляции rp = 0,40 (95% ДИ 0,25 - 0,53), р < 0,001. Отмечена связь средней силы между этими переменными. Для пары «уровень PHI ≥ 25 - выявление РПЖ и предраковых состояний» значение коэффициента корреляции rp = 0,57 (95% ДИ 0,45 - 0,67), р < 0,001. Отмечена связь средней силы между этими переменными.

Обсуждение и заключение:

Уровень ПСА — непрерывный параметр: чем выше значение, тем более вероятно существование РПЖ. Это означает, что не существует принятых универсальных верхних границ референсных значений [7]. Установлено, что, несмотря на низкие уровни ПСА сыворотки, у многих мужчин выявляют латентный РПЖ, это подтверждено Американским исследованием по профилактике РПЖ [8]. Существует проблема о понижении порогового уровня ПСА и обнаружении клинически незначимого РПЖ, который вряд ли может быть опасен для жизни. В настоящее время еще нет никаких долгосрочных данных, чтобы помочь установить оптимальный пороговый уровень ПСА для определения непальпируемого, но клинически значимого РПЖ [9]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с концентрацией общего ПСА от 4 до 10 нг/мл и нормальными данными пальцевого ректального исследования простаты частота РПЖ достигает от 27 до 37% [10]. Специфичность определения РПЖ для PHI составляет 41%, при чувствительности 90% что более чем в два раза превосходит специфичность, полученную для свободного ПСА (18%) [11]. Эти результаты показывают, что параметр PHI может повысить точность выявления РПЖ. Важным следствием является уменьшение числа ненужных биопсий у мужчин с уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл, а также выявление пациентов с агрессивными формами рака до проявления клинических симптомов [12]. Также определение PHI также может играть роль в мониторинге мужчин с предопухолевыми заболеваниями простаты, которые могут в ближайшие годы перейти в рак [13].

Выводы. У пациентов при пограничном уровне общего ПСА (4 - 10 нг/мл), определение PHI обладает высокой эффективностью для выявления рака и предрака предстательной железы, снижает риск гипердиагностики и позволяет уменьшить число ненужных биопсий на популяционном уровне.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Stamey TA, Yang N, Hay AR, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate // N Engl J Med. - 1987. - №317(15). - Р. 909-916.
2. Armitage T.Y., Cooper Е.Н., Hewling D.W. et al. The value of the measurement of serum prostate specific antigen in patients with benign prostatic hiperplasia and untreated prostate cancer // Br.Y Urology. - 1998. - №6. - Р. 584-589.
3. Balk, S.P. Ko, Y-J., and Bubley, G.J. Biology of Prostate-specific Antigen // J. Clin Oncol. -2003. - №21.- Р. 383-391.
4. Mikolajczyk, S.D. and Rittenhouse, H.G. Pro PSA: a more cancer specific form of prostate specific antigen for the early detection of prostate cancer Keio // J Med. - 2003. - №52. - Р. 86-91.
5. Нургалиев Н.С., Жылкайдарова А.Ж., Ишкинин Е.И. Под редакцией д.м.н.Нургазиева К.Ш.Руководство по проведению скрининга целевых групп мужского населения на раннее выявление рака предстательной железы и обеспечению его качества. - Алматы: 2013. - 71 с.
6. Хельсинкская Декларация всемирной медицинской ассоциации “Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта” согласно редакции принятой на 64-ой Генеральной Ассамблее ВМА. - Форталеза, Бразилия: 2013. - 247 с.
7. Semjonow A, Brandt B, Oberpenning F, Roth S, Hertle L. Semjonow A, Brandt B, Oberpenning F, Roth S, Hertle L. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation of prostatespecific antigen values // Prostate Suppl. - 1996. - №7. - С.3-16.
8. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, Minasian LM, Ford LG, Lippman SM, Crawford ED, Crowley JJ, Coltman CA Jr. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter // N Engl J Med. - 2004. - №350(22). - Р. 2239-2246.
9. Stamey TA, Freiha FS, McNeal J, Redwine EA, Whittemore AS, Schmid H-P. Localized prostate cancer. Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer // Cancer. - 1993. - №71(3 Suppl). - Р. 933-938.
10. Wolf Andrew M.D., Wender R.C., Etzioni R. B. et al. American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cancer: Update 2010 // CA Cancer J. Clin. - 2010. - Vol. 60. - P.70-98.
11. Catalona W.J. et al. A Multi-Center Study of [-2]Pro-Prostate-Specific Antigen (PSA) in combination with PSA and Free PSA for Prostate Cancer Detection in the 2.0 to 10.0 ng/mL PSA Range // J Urol. - 2011. - №185(5). - Р. 1650-1655.
12. Современные подходы к диагностике и лечению рака предстательной железы. Методические рекомендации Есентаева С.Е., Нургалиев Н.С., Жылкайдарова А.Ж., Ишкинин Е.И., Аяпбергенова Г.О., Ильянова З.Т. под редакцией д.м.н. Нургазиева К.Ш. - г. Алматы, 2014.-37с. ISBN 978-601-80100-3-3 Ученый Совет КазНИИОиР, Протокол №2 от 27 февраля 2014
13. Loeb S, Catalona WJ. The Prostate Health Index: a new test for the detection of prostate cancer // Ther Adv Urol. - 2014. - №6(2). - Р.7477.