ВИЧ-инфекция и старение (обзор)

Повышение продолжительности жизни при ВИЧ-инфекции, обусловленное, в том числе, и антиретровирусной терапией, сопровождается повышенной частотой несвязанных с ВИЧ сопутствующих заболеваний. Некоторые болезни пожилого возраста у ВИЧ - инфицированных наблюДаются раньше, чем у лиц без ВИЧ-инфекции. Считается, что это «ускоренное старение» в значительной степени связано с истощением иммунной системы, вызванной ее непрерывной стимуляцией вирусом, и вялотекущим системным хроническим воспалением. Иммунная система ВИЧ - инфицированных, также как и лиц пожилого возраста, характеризуется утратой регенеративной способности и накоплением стареющих Т-клеток. Представляет несомненный научный интерес выяснение возможных причин для возникновения устойчивой активации иммунной системы и воспаления, начиная с ранних стадий ВИЧ-1-инфекции, а также последствия этого процесса на иммунную систему хозяина и его здоровье в долгосрочной перспективе.

Введение. Общепризнанно, что ВИЧ-инфекция является беспрецедентным вызовом глобальной системе общественного здравоохранения.Помимо этого, ВИЧ- инфекция - это еще уникальный биомедицинский феномен, сконцентрировавший в себе сложный комплекс иммунопатологических изменений, могущих служить моделью для изучения процессов, наблюдаемых при старении. Иммунодефицит, с одной стороны, и активация иммунитета, с другой, а также ассоциированные со старением маркеры хронического воспаления – все это наблюдается при ВИЧ – инфекции. Эти нарушения требуют глубокого изучения для существенного расширения наших представлений о роли отдельных факторов иммунитета и хронического воспаления в процессе преждевременного и ускоренного старенияпри данной инфекции, а также естественного старения в общей популяции.

Интеграция биологических основ старения с биологией ВИЧ – инфекции позволитполучить новые факты, которые помогут понять, почему люди стареют и почему антиретровирусная терапия (АРТ) не способна восстановить здоровье. Интеграция этих двух дисциплин может стать основанием для развития инновационных терапевтических подходов, одинаково эффективных при ВИЧ-инфекции и старении в целом.

ВИЧ – инфекция и иммуностарение.Многолетние исследования позволили понять сложные механизмы, связывающие ВИЧ инфекцию с наступлением иммунодефицита. Самыми фундаментальными изменениями являются инфекция и истощение CD4+ T клеток и иммунной системы. По мере прогрессирования ВИЧ – инфекции число CD4Á клеток снижается, причем первыми поражаются те субпопуляцииCD4 (Th1), которые критически важны для формирования иммунитета к внутриклеточным микроорганизмам (ВИЧ, в нашем контексте)[1, 2].

Было показано, что ВИЧ-инфекция без лечения преобразовывает иммунную систему молодого человека в иммунную систему 40-летнего и старше человека[3].

Это ускоренное старение иммунной системы называется иммуностарением (immunosenescence). Иммуностарение характеризуется истощением иммунной системы, вызванной ее непрерывной стимуляцией, и вялотекущим системным воспалением, которые предрасполагают к сопутствующим заболеваниям и появлению признаков, обычно наблюдаемых при естественном старении[4, 5].

Теория старения на основе иммуностарения фокусируется в основном на действии вируса и кажется более обоснованной, когда речь идет о нелеченных больных.Эта теория представляется менее вероятнойв отношении пациентов, получающих АРТ, так как АРТ весьма эффективно восполняет количество CD4 Á клеток и снижает вирусную нагрузку до едва обнаруживаемого уровня[6].

Ассоциированные с возрастом заболевания у ВИЧ – инфицированных. Несмотря на несомненную пользу, комбинированная АРТ не восстанавливает полностью здоровье. Ряд эпидемиологических, клинических и патогенетических данных свидетельствуют о том, что у ВИЧ - инфицированных лиц, несмотря на получаемую АРТ, вышериск определенных ассоциированных с возрастом заболеваний, и этот риск частично обусловлен необратимыми ассоциированными с ВИЧ иммунологическими дисфункциями [7]. По мало понятным пока причинам ожидаемая продолжительность жизни длительно получающихАРТ ВИЧ -инфицированных значительно короче, чем у неинфицированных [8, 9, 10, 11]. Эта более короткая продолжительность жизни в значительной степени связана с рядом осложнений, не связанных со СПИД, включая сердечно-сосудистые заболевания, опухоли, заболевания печени, почек, костной системы, нейрокогнитивные нарушения. Многие эти осложнения аналогичны таковым, которые наблюдаются у лиц пожилого возраста. Учитывая дегенеративную природу большинства из этих заболеваний, их воздействие на качество жизни и функции систем организма может быть весьма серьезным.

Эти наблюдения вызвали растущее беспокойство по поводу того, что ВИЧ-инфицированные лица подвержены ускоренному или преждевременному «старению». Этот не четко сформулированный клинический сценарий отражает сложное состояние, характеризующееся повышенным бременем сопутствующих заболеваний, более высокой распространенностью традиционных факторов поведенческого риска (например, употребление наркотиков), токсичностью антиретровирусных препаратов и хроническим воспалением, чтов совокупности приводит к функциональным нарушениям и более высокой, чем ожидалось, уязвимостью к стрессорам или травмам [12].

Многие иссследования описывают более высокий уровень сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ)у ВИЧ - инфицированных людей по сравнению с неинфицированными лицами соответствующего возраста [13]. Такие ВИЧ-ассоциированные биомаркеры, как надир CD4 Á Т-клеток (самое низкое их количество за период инфекции), число проксимальных CD4 Á Т-клеток и маркеры воспаления, постоянно предсказывают повышенный риск ССЗ, независимо от других факторов [14, 15]. В этой связи, можно с уверенностью сказать, что ВИЧ-инфекция способствует повышенному рискуССЗ.

Кроме того, улюдей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), способных длительно контролировать ВИЧ - инфекцию без лечения (так называемые «элитные контролеры»), чаще, чем у неинфицированных лиц аналогичного возраста, встречаются заболевания сонной артерии,что также свидетельствует о воздействии ВИЧ - ассоциированных факторов, независимых от прямой токсичности, высокой вирусной нагрузки и выраженного иммунодефицита [16]. Ряд новых данных свидетельствует о том, что ВИЧ- инфекция ассоциируется с более высоким, чем ожидалось, уровнем многих видов опухолей, не ассоциированных со СПИД.Этот риск особенно очевиден для не - СПИД опухолей, вызываемых, как считают, хронической инфекцией (напр., рак ануса, болезнь Ходжкина, рак печени), тогда как риск опухолей других локализаций (напр., легких, колоректального, меланомы) выше лишь незначительно [17, 18].

Это более высокая частота рака наблюдалась дажесреди пациентов, длительно получавших АРТ, и сильно зависела от степени иммунодефицита, определяемого по количеству CD4 Áклеток в процессе терапии[19]. Поскольку спектр опухолей у ЛЖВ был похож на таковой у лиц после трансплантаций, было высказано предположение, что ВИЧ- ассоциированная иммунная дисфункция может быть основным фактором, вызывающим любой избыточный риск опухолей [20].

У около 14¿ ВИЧ-инфицированных лиц определялись все параметры хрупкости(frailty) (саркопения - потеря мышечной массы, остеопороз и мышечная слабость), по меньшей мере, один раз в процессе исследования.В то же время, эти признаки встречались только у 2¿ неинфицированных лиц. Риск был самым очевидным при длительной ВИЧ-инфекции и предопределялсяколичеством периферических CD4 Á Т- клеток (в обеих леченных и нелеченных группах) [21].

У ЛЖВ также выше риск заболеваний печени и почек по сравнению с неинфицированными лицами соответствующего возраста[22, 23]

Распространенность остеопении и остеопороза была в три раза вышеу ВИЧ - инфицированных, чем у неинфицированных лиц контрольной группы, также как частота переломов [24, 25]. Стойкое воспаление, сохраняющееся несмотря на АРТ, может быть причиной болезни костей. Показана ассоциация многих маркеров воспаления с болезнью костей неинфицированных лиц. Уровень этих маркеров повышен также при ВИЧ- инфекции[26]. Другие факторы, в том числе токсичность антиретровирусных препаратов и дефицит витамина D, также могут вносить свою лепту в заболевания костей.

ВИЧ - ассоциированное воспаление считается главным фактором заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Эффективная АРТ предупреждает и нередко подвергает обратному развитию этот процесс, но остаточные явления часто сохраняются [27, 28]. Одним из наиболее спорных вопросов в клинической медицине ВИЧ является вопрос о том, наблюдается ли этот непрерывный негативный процессиз-за недостаточного проникновения некоторых лекарств в ЦНС (позволяя, таким образом, репликацию вируса), или он связан с остаточным воспалением[29, 30].

Изменения в системе Т – клеток. По данным многихисследователей,аномалии Т-клеток, связанные со старением, аналогичны тем, которые обнаруживались при нелеченной ВИЧ-инфекции[31, 32, 33]. ЛЖВ, не получающие терапию, и пожилые неинфицированные лица часто имеют низкие соотношения CD4 / CD8 клеток, наивные клетки / клетки памяти, снижение репертуара Т-клеток, сниженный ответ на вакцины и увеличение числа CD57 Á CD28- CD8 Á Т- клеток [33, 34, 35].

Степень, до которой долгосрочная АРТ меняет эти связанные с ВИЧизменения в системе T - клеток, является предметом постоянного изучения. Многие из характеристик Т-клеток, связанных с иммуностарением, в том числе дисфункция тимуса, активация Т-клеток и сниженный регенеративный потенциал Т-клеток, более распространены среди лиц, у которых число CD4 Á Т-клеток не выросло существенно в результате терапии, чем среди тех, у когоколичество CD4 Á T клеток достигло нормального уровня[36, 37, 38].

Поскольку низкое число CD4 Á Т-клеток, несмотря на проводимую АРТ, является постоянным проксимальным предиктором несвязанной со СПИД заболеваемостью, можно предположить, что ВИЧ-ассоциированноеиммуностарение способствует постоянному иммунодефициту и раннему началу ассоциированных с возрастом заболеваний[39].

Клиническое значение иммуностарения часто определяется по эффективности ответа на вакцины. Эффективная АРТ улучшает ответ на вакцину, но остаточные дефекты остаются, особенно если терапия началась поздно. Например, у 29 длительно леченных пациентов с высоким числом CD4 Т-клеток, лимфопролиферативный ответ на KLH, столбнячный и дифтерийный анатоксин был ниже, чем у ВИЧ-серонегативного контроля и зависел от CD4 надири процента CD28-CD4 Á Т-клеток (но не количеством CD4 клеток на момент обследования) [40].

Снижение способности Т-клеток к регенерации является еще одной особенностью, общей для ВИЧ-инфекции и пожилого возраста. Прогрессирующая потеря гемопоэтических клеток-предшественников за счет чрезмерного оборота Т-клеток, повреждения микросреды, воздействия окислительного стресса и накопления генетических и эпигенетических изменений, является, вероятно, основным фактором естественного процесса старения [41]. Клеточное старение или апоптоз часто являются конечным результатом этого процесса [42].ВИЧ может быть в состоянии непосредственно инфицировать кроветворные стволовые клетки или негативно повлиять на их функцию за счет истощения и / или местного повреждения микроокружения стволовых клеток [43] Двойное воздействие старения и ВИЧ на гемопоэтические стволовые клетки может способствовать формированию многих факторов, связанных с иммуностарением, включая снижение количества наивных Т-клеток и пролиферации Т- клеток, а также способности иммунной системы эффективно реагировать на вакцинацию и инфекции. Пожилой возраст и ВИЧ инфекция связаны с прогрессивной и, возможно, необратимой потерей функции тимуса, что вызывает иммунологические дисфункции (в том числе, хроническое воспаление) и развитие многих ассоциированных с возрастом заболеваний [43, 44]

Хроническое воспаление и ВИЧ. Имеется сильная ассоциативная связь между хроническим воспалением и развитием заболеваемости и смертности пожилых людей и лиц с ВИЧ-инфекцией. Нелеченная ВИЧ-инфекция ассоциируется с наличием постоянного воспаления, определяемого по уровнютаких воспалительных цитокинов, как IL-1β, IL-6, TNF.Свертывающая система крови также активируется [45].

Большинство из этих маркеров воспаления снижаются в результате комбинированной АРТ, что указывает на то, что активная репликация ВИЧ, прямо или косвенно, ответственна за эту воспалительную реакцию. Однако следует отметить, что уровень воспаления, определяемый с помощью IL-6, С-реактивного белка, цистатинаС- и D- димеров,остается повышенным, несмотря на продолжительное и, возможно, полное подавление репликации ВИЧ на фоне АРТ.

Это стойкое воспаление во время терапии, вероятно, вызвано рядом факторов, в том числе продолжающейся продукцией ВИЧ (если не репликацией ВИЧ), увеличением нагрузки co - патогенами (в частности, цитомегаловирусами - ЦМВ, но, вероятно, и другими вирусами герпеса), транслокациейлипополисахарида через поврежденную слизистую кишечника, потерей регуляторныхТ - клеток и других иммунорегуляторныхклеток и необратимым фиброзом тимуса и лимфоидной инфраструктуры[1, 46, 47, 48].

Хронические вирусные инфекции, вызываемые вирусом герпеса и вирусами гепатитов, являются важной причиной этого персистирующего воспаления в обеих группах. ЦМВ приводит к пожизненной антигенной стимуляции и возможному появлению увеличенного количества хорошо дифференцированных, апоптоз-резистентных, стареющих Т- клеток с ограниченным пролиферативным потенциалом [49, 50].

Конечным результатом этого процесса является формирование иммунной системы с ограниченной способностью распознавать новые антигены и, следовательно, предотвращать заболевания. Наличие нескольких патогенных факторов более распространено у людей с ВИЧ, эти ко-патогены приводят к пагубным иммунологическим и клиническим последствиям при ВИЧ- инфекции [51, 52]. В этой связи кажется разумным предположить, что ко - инфекции могут вносить свой вклад в синдром "ускоренного старения", что в настоящее время наблюдается у ВИЧ-инфицированных лиц [53].

Связи«ВИЧ-инфекция и воспаление» и «пожилой возраст и воспаление» имеют много общего. Действительно, многие из маркеров, определяемые в настоящее время при ВИЧ - инфекции, были впервые изучены в когорте пожилых людей [54, 55].

Многие механизмы, считающиеся причинно - ассоциированными с воспалением при ВИЧ - инфекции, также причинно - ассоциированы с воспалением, наблюдаемым при старении [1].Сила связи между определенными маркерами воспаления (например, ИЛ-6, Д- димерами) и риском ассоциированных с возрастом заболеваний и смертностью является весьма существенной в обеих группах пациентов [56, 57] и в целом выше, чем у более молодых неинфицированных ВИЧ людей.

Судьба стареющих клеток может быть ключевым фактором, определяющим состояние здоровья. Campisi и его коллеги утверждают, что стареющие клетки часто секретируют воспалительные и другие регуляторные факторы, приводящие к хроническому, низкого уровня, "стерильному" воспалению. Эти факторы, как известно, накапливаются в дегенерирующих клетках и могут быть причинно связаны с развитием определенных ассоциированных с возрастом заболеваний [58].

Хотя эти наблюдения были в значительной степени сосредоточены на стромальных и эпителиальных клетках, они могут также применяться к Т-клеткам и другим иммунным клеткам. Хронические вирусные инфекции (например, ВИЧ, ЦМВ) вызывают чрезмерный оборот Т- клеток и выраженное накопление фенотипически старых провоспалительныхCD8 Á Т-клеток.

Многие биологические факторы, которые, как полагают, ускоряют старение, также вовлечены в патогенез ВИЧ- инфекции.

ВИЧ-инфекция и / или ее лечение могут привести к периферической жировой атрофии (липоатрофии) и центральному накоплению жира. Висцеральное ожирение является хорошо установленным фактором риска для многих ассоциированных с возрастом осложнений, в том числе сосудистых заболеваний и деменции. Висцеральная жировая ткань-это источник многих белков хронического воспаления, известных своим влияниемна процессы старения и исходы ВИЧ болезни [59]. Наконец, висцеральное ожирение является сильным предиктором резистентности к инсулину, часто встречающейся у ВИЧ-инфицированных пациентов и являющейся серьезным фактором, определяющим старение [60, 61]

Дисфункция митохондрий при ВИЧ-инфекции. Геномные и митохондриальные повреждения, вызванные многими факторами окружающей среды, которые часто встречаются при ВИЧ инфекции, также активируют механизмы, ведущие либо к апоптозу, либо к старению клеток [57, 58].Повреждение ДНК и укорочение теломер являются сильными детерминантами клеточного старения [58, 62]. Митохондрии являются важными органеллами в жизненном цикле и фитнесе клетки. Они являются основными регуляторами апоптоза и синтеза АТФ. Митохондрии также участвует в гомеостазе кальция и активных форм кислорода. Нарушение любой из этих функций сокращает продолжительность жизни клетки и, как было показано, вызывает изменения в тканях и системные изменения, включая ускоренное старение. Дисфункция митохондрий может также способствовать клеточному старению либо за счет выхода потенциально вредных активных форм кислорода, либо путем прямой активации p53 [63].

Выделение митохондриальных продуктов в кровоток может привести к повреждающему уровню воспаления [64].Накопление мутаций митохондриальной ДНК, увеличение митохондриального окислительного стресса и уменьшение энергетического метаболизма митохондрий вносят важный вклад в старение. Инами словами, митохондрии играют доминирующую роль в старении, отмеченные эффекты АРТ на митохондрии, вероятно, ускоряют эти эффекты.

Такие антиретровирусные препараты, как зидовудин, ставудин и, возможно, другие аналоги нуклеозидов ингибируют синтез митохондрий, вызывают высвобождение митохондриальной ДНК, и увеличивают риск окислительного повреждения. Митохондриальная токсичность считается основным фактором перераспределения жира и других метаболических нарушений, которые часто наблюдаются при определенных схемах АРТ[65]. Угнетение митохондрии -специфической ДНК полимеразы – γ, вызванной НИОТ, приводит к истощению митохондриальной ДНК. Другая группа антиретровирусных препаратов - ингибиторы протеазы - также тяжело повреждают митохондрии, усиливая окислительный стресс и снижая функции митохондрий [66].Кроме того, было высказано предположение, что некоторые аналоги нуклеозидов могут ингибировать теломеразу, являющейся обратной транскриптазой, что теоретически может способствовать старению клеток и тканей [67].

Заключение. Таким образом, при нелеченной ВИЧ – инфекции наблюдаются дисфункция и потеря регенеративной способности тимуса, репликация ВИЧ и ЦМВ, потеря целостности слизистой кишечника и микробная транслокация. Несмотря на АРТ, сохраняются повреждения регенеративного потенциала Т клеток, сниженная, но продолжающаяся репликация ЦМВ и ВИЧ, а также микробная транслокация. Все это в совокупности приводит к хроническому воспалению. Последнее, в свою очередь, вызывает созревание и дисфункцию Т-клеток и истощение клеток – предшественников, т. е. иммуностарение, которое проявляется клинически в виде различных заболеваний.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Appay A., Sauce S., J. Pathol. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection // Сauses and consequences. – 2008. - №214. – Р. 231–241.
2. Dеsai K., Landay M., Early immunesenescence in HIVdisease // Curr.HIV/AIDS Rep. – 2010. - №7. – Р. 4–10.
3. Ferrando-MartínezS.,etal. HIV infection-related premature immunosenescence: high rates of immune exhaustion after short time of infection // Curr.HIVRes. – 2011. - №9. – Р. 289–294.
4. Dock, J.N. and Effros, R.B., Role of CD8 Tcell replicative senescence in human aging and in HIV- mediated immunosenescence // Aging and Dis. – 2011. - №2. – Р. 382–397.
5. Deeks, S.G.,Verdin,E.,and McCune, J.M., Immunosenescence and HIV // Curr.Opin. Immunol. – 2011. - №24. – Р. 501–506.
6. Camacho, R., Teófilo, E., Antiretroviral therapy in treatment- naïve patients with HIV infection // Curr.Opin. HIVAIDS. – 2011. - №6. - Suppl.1. – Р. 3–11.
7. DeeksS. G., Annu // RevMed. – 2011. - №62. – Р. 141–155.
8. The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies // Lancet. – 2008. - №372. – Р. 293–299. [PubMed: 18657708]
9. Bhaskaran K, Hamouda O, Sannes M, et al. Changes in the risk of death after HIV seroconversion compared with mortality in the general population // JAMA. – 2008. - №300. – Р. 51–59. [PubMed: 18594040]
10. Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, et al. Survival of persons with and without HIV infection inDenmark,1995–2005 // Ann. Intern. Med. -
11. - №146. – Р. 87–95. [PubMed: 17227932]
12. Losina E, Schackman BR, Sadownik SN, et al. Racial and sex disparities in life expectancy losses among HIV-infected persons in the United States: impact of risk behavior, late initiation, and early discontinuation of antiretroviral therapy // Clin. Infect. Dis. – 2009. - №49. – Р. 1570–1578.[PubMed: 19845472]
13. Justice AC. HIV and aging: time for a new paradigm // Curr.HIV/AIDS Rep. - 2010. - №7. – Р. 69–76.[PubMed: 20425560]
14. Currier JS, Lundgren JD, Carr A, et al. Epidemiological evidence for cardiovascular disease in HIVinfected patients and relationship to highly active antiretroviral therapy // Circulation. – 2008. - №118. – Р. 29–35. [PubMed: 18566319])
15. Baker JV, Peng G, Rapkin J, et al. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection // AIDS. – 2008. - №22. – Р. 841–848.[PubMed: 18427202]
16. Ho JE, Deeks SG, Hecht FM, et al. Initiation of antiretroviral therapy at higher nadir CD4+ T-cell counts is associated with reduced arterial stiffness in HIV-infected individuals // AIDS. – 2010. - №12. – Р. 1897–1905.[PubMed: 20543654]
17. Hsue, PY.; Hunt, PW.; Waters, DD., et al. Role of antiretroviral therapy, viral replication, and HIV infection in atherosclerosis; Presented at Conf. Retrovir // Opportun.Infect. – Boston: 2008. – Р. 3–6.
18. Bini EJ, Park J, Francois F. Use of flexible sigmoidoscopy to screen for colorectal cancer in HIV infected patients 50 years of age and older // Arch. Intern. Med. – 2006. - №166. – Р. 1626–1631.[PubMed:16908796]
19. Kirk GD, Merlo C, O'Driscoll P, et al. HIV infection is associated with an increased risk for lung cancer, independent of smoking // Clin.Infect. Dis. – 2007. - №45. – Р.103–110.[PubMed: 17554710]
20. Monforte A, Abrams D, Pradier C, et al. HIV-induced immunodeficiency and mortality from AIDS-defining and non-AIDS-defining malignancies // AIDS. – 2008. - №22. – Р. 2143–2153. [PubMed: 18832878]
21. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis // Lancet. – 2007. - №370. – Р. 59–67. [PubMed: 17617273]
22. Desquilbet L, Jacobson LP, Fried LP, et al. HIV-1 infection is associated with an earlier occurrence of a phenotype related to frailty // A Biol. Sci. Med. Sci. – 2007. - №62. – Р. 1279–1286. [PubMed: 18000149]
23. Neuhaus J, Jacobs DR, Baker JV Jr, et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection // J. Infect. Dis. – 2010. - №201. – Р. 1788–1795. [PubMed: 20446848]
24. Odden MC, Scherzer R, Bacchetti P, et al. Cystatin C level as a marker of kidney function in human immunodeficiency virus infection: the FRAM study // Arch. Intern. Med. – 2007. - №167. – Р. 2213–2219. [PubMed: 17998494]
25. Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review // AIDS. – 2006. - №20. – Р. 2165–2174. [PubMed: 17086056]
26. Triant VA, Brown TT, Lee H, et al. Fracture prevalence among human immunodeficiency virus (HIV) -infected versus non-HIV-infected patients in a large U.S. healthcare system // J. Clin. Endocrinol.Metab. – 2008. - №93. – Р. 3499–3504. [PubMed: 18593764]
27. Cauley JA, Danielson ME, Boudreau RM, et al. Inflammatory markers and incident fracture risk in older men and women: the Health Aging and Body Composition Study // J. BoneMiner. Res. – 2007. - №22. – Р. 1088–1095.[PubMed: 17419681]
28. Robertson KR, Smurzynski M, Parsons TD, et al. The prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era // AIDS. -
29. - №21. - Р. 1915-1921.[PubMed: 17721099];
30. Ances BM, Vaida F, Yeh MJ, et al. HIV infection and aging independently affect brain function as measured by functional magnetic resonance imaging // J. Infect. Dis. - 2010. - №201. - Р. 336-340.[PubMed: 20047503]
31. Cysique LA, Vaida F, Letendre S, et al. Dynamics of cognitive change in impaired HIV-positivepatients initiating antiretroviral therapy // Neurology. - 2009. - №73. - Р. 342-348. [PubMed: 19474412]
32. Sinclair E, Ronquillo R, Lollo N, et al. Antiretroviral treatment effect on immune activation reduces cerebrospinal fluid HIV-1 infection // J. Acquir. Immune Defic.Syndr. - 2008. - №47. - Р. 544-552. [PubMed: 18362693]
33. Effros RB, Dagarag M, Spaulding C, et al. The role of CD8+ T-cell replicative senescence in human aging // Immunol.Rev. - 2005. - №205. Р. 147-157.[PubMed: 15882351];
34. Appay V, Almeida JR, Sauce D, et al. Accelerated immune senescence and HIV-1 infection // Exp. Gerontol. - 2007. - №42. - Р. 432-437. [PubMed: 17307327]
35. Desai S, Landay A. Early immune senescence in HIV disease //Curr. HIV/AIDSRep. - 2010. - №7. - Р. 4-10.[PubMed: 20425052].
36. Kalayjian RC, Landay A, Pollard RB, et al. Age-related immune dysfunction in health and in human immunodeficiency virus (HIV) disease: association of age and HIV infection with naive CD8+ cell depletion, reduced expression of CD28 on CD8+ cells, and reduced thymic volumes // J.Infect. Dis. - 2003. - №187. - Р. 1924-1933. [PubMed: 12792869]
37. VanBaarle D, Tsegaye A, Miedema F, Akbar A. Significance of senescence for virus-specific memory T cell responses: rapid ageing during chronic stimulation of the immune system // Immunol.Lett. - 2005. - №97. - Р. 19-29. [PubMed: 15626472]
38. Molina-Pinelo S, Vallejo A, Diaz L, et al. Premature immunosenescence in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy with low-level CD4 T cell repopulation // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - №64. - Р. 579-588. [PubMed: 19608579]
39. Teixeira L, Valdez H, McCune JM, et al. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function // AIDS. - 2001. - №15. - Р. 1749-1756. [PubMed: 11579235]
40. Robbins GK, Spritzler JG, Chan ES, et al. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384 // Clin. Infect.Dis. - 2009. - №48. - Р. 350-361. [PubMed: 19123865].
41. Phillips AN, Neaton J, Lundgren JD.The role of HIV in serious diseases other than AIDS // AIDS. - 2008. - №22. - Р. 2409-2418. [PubMed: 19005264]
42. Lange CG, Lederman MM, Medvik K, et al. Nadir CD4+ T-cell count and numbers of CD28+CD4+ T-cells predict functional responses to immunizations in chronic HIV-1 infection // AIDS. - 2003. - №17. - Р. 2015-2023.[PubMed: 14502004].
43. Rossi DJ, Jamieson CH, Weissman IL. Stems cells and the pathways to aging and cancer // Cell. - 2008. - №132. - Р. 681-696. [PubMed: 18295583]
44. Sharpless NE, DePinhoRA. How stem cells age and why this makes us grow old // Nat. Rev. Mol. CellBiol. - 2007. - №8. - Р. 703-713. [PubMed: 17717515].
45. McCune JM. The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease // Nature. - 2001. - №410. - Р. 974-979.[PubMed: 11309627]
46. Deng Y, JingY, Campbell AE, Gravenstein S. Age-related impaired type 1 Tcell responses to influenza: reduced activation ex vivo, decreased expansion in CTL culture in vitro, and blunted response to influenza vaccination in vivo in the elderly // J. Immunol. - 2004. - №172. - Р. 3437-3446.[PubMed: 15004143]
47. Neuhaus J, Jacobs DR, Baker JV Jr, et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection // J. Infect. Dis. - 2010. - №201. - Р. 1788-1795.[PubMed: 20446848]
48. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection // Nat. Med. - 2006. - №12. - Р. 1365-1371. [PubMed:17115046]
49. Naeger DM, Martin JN, Sinclair E, et al. Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term antiretroviral treatment of HIV disease // PLoS One. - 2010. - №5. - Р. 886- 912.[PubMed: 20126452]
50. Schacker TW, Nguyen PL, Beilman GJ, et al. Collagen deposition in HIV-1 infected lymphatictissues and T cell homeostasis // J. Clin. Invest. - 2002. - №110. - Р. 1133-1139. [PubMed: 12393849]
51. Effros RB, Pawelec G. Replicative senescence of Tcells: does the Hayflick Limit lead to immune exhaustion? // Immunol.Today. - 1997. - №18. - Р. 450-454.[PubMed: 9293162],
52. Targonski PV, Jacobson RM, Poland GA. Immunosenescence: role and measurement in influenza vaccine response among the elderly // Vaccine. - 2007. - №25. - Р. 3066-3069. [PubMed: 17275144].
53. Naeger DM, Martin JN, Sinclair E, et al. Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term antiretroviral treatment of HIV disease // PLoS One. - 2010. - №5. - Р. 85-99.[PubMed: 20126452]
54. Hsue PY, Hunt PW, Sinclair E, et al. Increased carotid intima-media thickness in HIV patients is associated with increased cytomegalovirus-specific T-cell responses // AIDS. - 2006. - №20. - Р. 2275-2283.[PubMed: 17117013]).
55. Kovacs A, Al-Harthi L, Christensen S, et al. CD8+ T cell activation in women coinfected with human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus // J. Infect. Dis. - 2008. - №197. - Р. 1402-1407. [PubMed: 18444798].
56. Walston J, McBurnie MA, Newman A, et al. Frailty and activation of the inflammation and coagulation systems with and without clinical comorbidities: results from the Cardiovascular Health Study // Arch. Intern. Med. - 2002. - №162. - Р. 2333-2341.[PubMed: 12418947],
57. Shlipak MG, Fried LF, Crump C, et al. Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal insufficiency // Circulation. - 2003. - №107. - Р. 87-92. [PubMed: 12515748]
58. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection // PLoSMed. -
59. - №5 - Р. 203-210. [PubMed: 18942885]
60. VijgJ, CampisiJ. Puzzles, promisesandacureforageing // Nature. - 2008. - №454. - Р. 1065-1071. [PubMed: 18756247];
61. Campisi J, d'Adda d, Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells // Nat.Rev. Mol. CellBiol. - 2007. - №8. - Р. 729-740. [PubMed: 17667954]
62. Greenfield JR, Samaras K, Jenkins AB, et al. Obesity is an important determinant of baseline serum C-reactive protein concentration in monozygotic twins, independent of genetic influences // Circulation. - 2004. - №109. - Р. 3022-3028. [PubMed: 15184288]
63. Grunfeld C, Rimland D, Gibert CL, et al. Association of upper trunk and visceral adipose tissue volume with insulin resistance in control and HIV-infected subjects in the FRAM study // J. Acquir.Immune Defic.Syndr. - 2007. - №46. - Р. 283-290. [PubMed: 18167644];
64. Weyer C, Yudkin JS, Stehouwer CD, et al. Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians // Atherosclerosis. - 2002. - №161. - Р. 233-242. [PubMed: 11882337].
65. Sahin E, Depinho RA. Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing // Nature. -2010. - №464. - Р. 520-528. [PubMed: 20336134]
66. Schriner SE, Linford NJ, Martin GM, et al. Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria // Science. 2005. - №308. - Р. 1909-1911. [PubMed: 15879174
67. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury // Nature. - 2010. - №464. - Р. 104-107.[PubMed: 20203610]
68. Crain MJ, Chernoff MC, Oleske JM, et al. Possible mitochondrial dysfunction and its association with antiretroviral therapy use in children perinatally infected with HIV // J. Infect. Dis. - 2010. - №22. - Р. 312-326.
69. StrahlC, BlackburnEH. Effects of reverse transcriptase inhibitors on telomere length and telomerase activity in two immortalized human cell lines // Mol. Cell Biol. - 1996. - №16. - Р. 53-65. [PubMed: 8524329]