В обзоре широко обсуждается проблема артериальной гипертензии у больных с хронической болезнью почек, получающих заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа. Рассматривается роль артериальной гипертензии в качестве одного из ведущих факторов риска возникновения кардиоваскулярных осложнений у пациентов на гемодиализе. Детально раскрыты основные патофизиологические механизмы развития артериальной гипертензии при хронической болезни почек в соответствии с современными представлениями. Представлен анализ результатов основных проспективных клинических исследований, посвященных проблеме артериальной гипертензии у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Подробно отражена роль нейрогуморальных систем, гемодинамических факторов, биологически активных субстанций в становлении и прогрессировании артериальной гипертензии. Приведены основные методы медикаментозной и аппаратной коррекции артериальной гипертензии у пациентов с хронической болезнью почек, получающих заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа.
Рост числа больных с хронической болезнью почек (ХБП) в мире в настоящее время расценивается как пандемия. По данным крупных популяционных регистров, распространенность ХБП составляет в общей популяции не менее 10 ¿, достигая 20 ¿ у отдельных категорий лиц (пожилые, пациенты с сахарным диабетом II типа) .
В структуре осложнений ХБП, особенно при хронической почечной недостаточности (ХПН), синдром артериальной гипертензии (АГ) занимает одно из лидирующих мест вне зависимости от этиологических факторов, являясь основной причиной риска развития ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, которые на 88,1 ¿ определяют уровень смертности от болезней системы кровообращения. Существует тесная взаимосвязь между АГ и функциональным состоянием почек. Дефект функции почек, заключающийся в недостаточном выведении натрия и воды, считают важнейшим патогенетическим звеном повышения артериального давления (АД). В свою очередь, АГ способствует поражению почек вследствие вазоконстрикции, структурных изменений в почечных артериолах, ишемизации паренхимы. По образному выражению N.M. Kaplan, почки являются и жертвой, и виновником АГ.
Заболевания почек — самая распространенная причина возникновения вторичной артериальной гипертензии. По данным различных авторов, АГ на различных этапах развития хронической болезни почек наблюдается в 85–100 ¿ случаев . Среди пациентов, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) методом программного гемодиализа (ГД), артериальная гипертензия диагностируется в 60–80 ¿ случаев , иногда достигая 100 ¿ в популяции . В связи с улучшением качества методов ЗПТ средняя продолжительность жизни пациентов данной категории значительно увеличилась, что само по себе усугубляет нарушения, обусловленные ХПН. Артериальная гипертензия в этой цепи является одним из ведущих факторов риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у диализных пациентов , определяет прогноз заболевания, длительность и качество жизни, при этом сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих ЗПТ, и возникают в 25–30 раз чаще при ХПН, чем в общей популяции . Кроме того, АГ определяет развитие гипертрофии левого желудочка, ишемии миокарда, аритмий и препятствует сохранению остаточной функции почек у данной группы пациентов . При этом гипертрофия левого желудочка сама является независимым фактором риска.
Дефиниция АГ в диализной популяции пациентов не отличается от общепризнанных критериев и подразумевает систолическое давление ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое ≥ 90 мм рт.ст., если пациент находится в пределах своего «сухого» веса. В соответствии с последним пересмотром рекомендаций Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертензии целевое АД для всех больных с АГ, независимо от риска, должно быть меньше 140/90 мм рт.ст., а именно 130–135/80–85 мм рт.ст. Исключение составляют больные старческого возраста ввиду отсутствия данных рандомизированных клинических исследований. Вместе с тем необходимо отметить, что четких рекомендаций в отношении целевых уровней АД в диализной популяции нет. Исследование, основанное на 5-летнем наблюдении за 5400 гемодиализными пациентами, показало, что систолическое АД > 180 мм рт.ст. и < 110 мм рт.ст. в постдиализном периоде ассоциировано с повышением уровня кардиоваскулярной смертности . Другое исследование с участием более 16 000 пациентов на гемодиализе показало, что пред диализное систолическое АД между 140 и 160 мм рт.ст. не ассоциировано с повышением смертности от кардиоваскулярных событий в течение более 3-летнего периода наблюдения. В то же время постдиализное систолическое АД < 120 мм рт.ст., напротив, было ассоциировано с повышением процента возникновения сердечно-сосудистых событий . Таким образом, целевой уровень АД у пациентов на гемодиализе должен быть исключительно индивидуальным и определяться с учетом возраста, наличия сопутствующих заболеваний, исходного состояния сердечно-сосудистой системы и мозговой гемодинамики . При изолированной систоличеcкой АГ, которая часто имеет место у пожилых пациентов с атеросклеротическими поражениями, чрезмерное снижение АД может быть опасным. Для них целевыми следует считать цифры 140–150 мм рт.ст. для профилактики интрадиализной гипотензии. Необходимо отметить, что в популяции пациентов, получающих ЗПТ методом программного гемодиализа, наиболее важным предиктором является систолическое и пульсовое АД, которое, по данным ретроспективных когортных исследований, прямо коррелировало с кальцификацией сосудов, повышением их ригидности и увеличением скорости распространения пульсовой волны .
Следует отметить, что стандартом контроля АД у диализных пациентов является суточное мониторирование, показатели которого более достоверно коррелируют с гипертрофией левого желудочка, чем уровень офисного артериального давления .
Артериальная гипертензия при хронической болезни почек, в соответствии с современными представлениями, имеет поликомпонентный характер, включающий ряд патогенетических механизмов. Так, задержка натрия и воды (гипергидратация) играет ведущую роль в возникновении АГ у больных с ХПН . При достаточной ультрафильтрации во время сеанса ГД у 50–60 ¿ пациентов происходит спонтанная нормализация АД. Гипернатриемия приводит к увеличению объема циркулирующей плазмы и повышению общего периферического сосудистого сопротивления за счет хронического отека сосудистой стенки . С целью коррекции избытка жидкости у диализных пациентов необходимо применение адекватной ультрафильтрации до достижения «сухого» веса. Под «сухим» весом понимают такой вес больного к концу сеанса ГД, при котором пациент остается нормотензивным, несмотря на предполагаемую задержку жидкости, до следующего сеанса без антигипертензивной терапии.
Важным компонентом лечения АГ у больных с ХПН является оптимизация ГД путем увеличения диализного времени для достижения оптимального «сухого» веса. Из-за интермиттирующей природы гемодиализа больной постоянно колеблется между длительным периодом водной нагрузки, которая достигает высшей точки в гипергидратированном состоянии, как раз перед процедурой и объем-истощенным, «сухим» состоянием сразу после сеанса ГД. В течение диализа происходит ультрафильтрация жидкости из плазмы до наименьшего возможного предела. «Восполнение» плазменного сектора из интерстициального пространства отстает на несколько часов, так как только в конце процедуры больной становится слегка гиповолемичным, «сухим». Таким образом, во время диализа пациент колеблется между состоянием гипертензии и нормотензии, а в некоторых случаях и гипотензии. Это объясняет тот факт, что пролонгация диализного времени в Японии на 23,5 ¿ и в Европе на 40,5 ¿ приводит к улучшению показателей выживаемости, качества жизни, достижению целевых цифр у 42 и 60 ¿ пациентов с АГ соответственно в сравнении с США, где используют стандартные методики .
Определенный интерес представляют данные, полученные в диализном центре Тассина, Франция. В Тассине в течение последних 35 лет процедура ГД практически не менялась: ее продолжительность — 8 часов 3 раза в неделю, в отличие от стандартной практики в Украине и ближнем зарубежье. В результате такой пролонгации диализного времени 95 ¿ больных переставали нуждаться в антигипертензивной терапии после 2 месяцев наблюдения. В совместном исследовании приняли участие 64 пациента из Тассина, находящихся на длительном диализе (24 ч/неделю), и 54 больных из Стокгольма, леченных коротким диализом (12 ч/неделю). Результаты исследования продемонстрировали наличие тесной взаимосвязи между длительностью диализного времени и гипертензивной компенсацией: все больные в Тассине по окончании исследования оказались нормотензивными, тогда как пациенты из Стокгольма достигали целевых уровней АД только в 50 ¿ случаев. Кроме того, у диализных пациентов в Тассине была достигнута хорошая коррекция анемии и гиперфосфатемии, что также способствовало нормализации АД. Полученные данные не являются сайт-специфичными, что подтверждается результатами других исследований, согласно которым 90 ¿ больных, получающих пролонгированный или короткий ежедневный ГД, достигают целевых цифр АД .
В коррекции гипергидратации важную роль играет ограничение алиментарного поступления натрия (до 2 г/сут). Не следует также увлекаться методиками проведения ГД с высоким содержанием натрия в диализате с целью предотвращения интрадиализной гипотензии, что может приводить к жажде и задержке жидкости. С другой стороны, более длительное сохранение остаточной функции почек у диализных пациентов способствует эуволемии и нормотензии .
Патогенез интрадиализной или синдиализной гипертензии до конца не ясен. Некоторые исследователи придерживаются мнения, что ведущим звеном становления и прогрессирования АГ при терминальной почечной недостаточности является гипергидратация, другие связывают ее с гиперактивностью нейрогуморальных факторов .
Роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в прогрессировании ХБП, развитии АГ и кардиоваскулярных осложнений является ведущей и хорошо изученной. В многочисленных исследованиях доказана роль РААС, особенно ее локальной почечной экспрессии, в прогрессировании ХПН. Различные гемодинамические и негемодинамические эффекты РААС, включая повышение системного и интрагломерулярного давления, активацию роста и воспаление в почечных тканях, повышение реабсорбции натрия и мезангиальной проницаемости для макромолекул, принимают участие в прогрессировании заболевания. Показано, что активация РААС в почках происходит преимущественно в участках, которые окружают уже сформированную рубцовую ткань. Основные почечные эффекты РААС реализуются путем следующих механизмов: регуляция ренальной гемодинамики и скорости гломерулярной фильтрации за счет вазоконстрикции афферентной и эфферентной артериолы, редукция мезангиума, изменение коэффициента проницаемости фильтрующей мембраны, увеличение канальцевой реабсорбции натрия, влияние на концентрационный механизм, модуляция ренальной симпатической активности, медиация воспаления, влияние на гипертрофию и гиперплазию, взаимодействие с почечными простагландинами.
Известно, что уровень ренина плазмы и уровень ангиотензина II в 2 и более раза выше у гипертензивных больных, чем у нормотензивных . Кроме того, ангиотензин II может стимулировать симпатическую нервную систему как путем непосредственного влияния на вазомоторные центры в стволе мозга, так и путем увеличения высвобождения норадреналина в симпатических терминалях и ингибирования пресинаптического обратного захвата норадреналина. Таким образом, использование ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II является патогенетически обоснованным для лечения гипертензивных диализных больных как с целью снижения АД, так и для улучшения долгосрочного прогноза. Метаанализ показал, что длительное применение препаратов этих групп в диализной популяции уменьшает гипертрофию левого желудочка, что можно трактовать как предиктор снижения заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии.
Роль альдостерона как независимого фактора развития и прогрессирования АГ не вызывает сомнений с момента открытия неэпителиальных минералокортикоидных рецепторов, локализованных в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов почек. Элевация плазменного уровня альдостерона у диализных пациентов, по данным некоторых исследований, тесно коррелирует с гипергидратацией и повышением АД, способствует фиброзированию тканей, мелких артерий и артериол, стимулирует апоптоз кардиомиоцитов, оказывает профибротическое влияние на миокард . Использование блокаторов минералокортикоидных рецепторов в диализной популяции приводит к снижению преддиализного систолического АД и не вызывает гиперкалиемию . Результаты другого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продемонстрировали достоверный позитивный эффект низких доз спиронолактона в отношении уменьшения толщины интимамедиального сегмента общей сонной артерии . Таким образом, использование антагонистов альдостерона является одним из перспективных направлений в комплексной терапии АГ у больных, получающих ЗПТ методом программного ГД.
Активация симпатической нервной системы (СНС) — одна из важных детерминант повышения АД при ХБП. Гиперактивность симпатической нервной системы обусловлена преимущественно ишемией почечной паренхимы, триггерная роль которой доказана в исследованиях с использованием билатеральной нефрэктомии у крыс с последующей трансплантацией почки, что приводило к снижению активности симпатической нервной системы . Отрицательные последствия гиперактивности СНС продемонстрированы в исследовании, включавшем 228 диализных пациентов, которое показало, что норадреналин является независимым предиктором фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий .
В настоящее время с целью коррекции АГ у диализных пациентов могут применяться различные антигипертензивные стратегии. Медицинские регистры свидетельствуют, что b-адреноблокаторы используются у небольшого процента лиц, получающих гемодиализ. При этом применяют низкодозовый режим при наличии сопутствующей сердечной недостаточности. Крупные проспективные исследования потенциального действия b- адреноблокаторов на сердечно-сосудистую смертность у пациентов, получающих заместительную почечную терапию методом ГД, отсутствуют. a-адреноблокаторы могут приводить к интрадиализной гипотензии, кроме того, не рекомендованы в настоящее время для терапии АГ в качестве препаратов первой линии. Эффективно снижают активность СНС ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Среди препаратов второй линии для лечения АГ следует отметить симпатолитики центрального действия, а именно селективный агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин, который широко используется в диализной популяции пациентов.
Значительную роль в патогенезе АГ у диализных пациентов играют васкулярное ремоделирование и эндотелиальная дисфункция, которые приводят к интенсификации процессов атерогенеза. При ХПН наблюдаются специфические для уремии атерогенные агенты, такие как дислипидемия, синдром нарушенного питания и активация цитокинов . В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что атеросклеротические бляшки при терминальной ХПН у пациентов на ГД встречаются у 50–60 ¿ больных старше 50 лет. При терминальной почечной недостаточности макрососудистое ремоделирование развивается в основном за счет гипертрофии интимы и медии центральных артерий эластического типа, приводящей к их ригидности. Данные эффекты реализуются под влиянием исключительно специфических для ХПН факторов: гипергидратации, анемии, наличия артериовенозной фистулы . Ишемия почек запускает еще один важный механизм развития АГ — гиперпродукцию асимметричного диметиларгинина (АДМА), который является ингибитором синтеза NO-синтетазы, что приводит к нарушению эндотелийзависимой вазодилатации. Падение концентрации оксида азота (ІІ) приводит к хеморецепторной активации симпатической нервной системы. Прямая корреляция уровней АДМА и норадреналина у диализных пациентов была показана в ряде исследований . Широкое использование в лечении пациентов с ХБП препаратов эритропоэтинового ряда приводит к повышению уровня АДМА путем угнетения диметиларгинин- диметиламиногидролазы, что является дополнительным фактором возникновения и поддержания АГ у диализных пациентов. Медикаментозная депрессия избыточного синтеза АДМА в настоящее время находится в центре внимания клиницистов. По мнению ряда авторов, перспективным является применение донаторов оксида азота (донаторы L-аргинина) в сочетании со стимуляторами синтеза NO в эндотелии (небиволол) .
Среди других гуморальных факторов, принимающих участие в развитии АГ при ХБП, следует отметить уротензин II (УР II). Впервые УР II был выделен 30 лет назад из каудальной области спинного мозга рыб, он относится к нейросекреторным гормонам и является циклическим пептидом, состоящим из 11 аминокислот. Механизм действия УР II до конца не выяснен, несмотря на то, что данный гормон является самым мощным естественным вазопрессором, известным на сегодняшний день. Вазоконстрикторное действие УР II в 8–102 раза выше, чем у эндотелина.
С момента открытия данного пептида проведено большое количество исследований, посвященных изучению роли уротензина II в генезе АГ. В частности, была установлена элевация уровня УР II в спинномозговой жидкости и плазме крови у пациентов с АГ. При этом доказана прямая корреляция между АД и плазменной концентрацией УР II. Интересным является тот факт, что в отличие от эндотелина эффект УР II зависит от типа и диаметра сосуда, сопутствующей патологии и может проявляться как вазоконстрикцией, так и вазодилатацией . В некоторых исследованиях была показана неоднородность действия УР II . После индукции объемзависимой сердечной недостаточности путем формирования артериовенозной фистулы крысам болюсно вводили УР II, что приводило к снижению АД как у экспериментальных животных с сердечной недостаточностью, так и у контрольной группы. При этом в группе с сердечной недостаточностью происходило увеличение почечного кровотока. Это исследование продемонстрировало неоднородные ренальные эффекты УР II, зависящие от наличия той или иной сопутствующей патологии.
Синдром анемии и использование препаратов рекомбинантного эритропоэтина (ЭПО) для его коррекции играют важнейшую роль в генезе АГ у пациентов, получающих заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа. Анемия развивается у всех пациентов с ХБП и СКФ < 25 мл/мин. В качестве диагностических критериев анемии у больных с терминальной почечной недостаточностью в настоящее время общепринятыми являются следующие: снижение уровня гемоглобина для мужчин и женщин после менопаузы < 120 г/л, гематокрита < 37 ¿; для женщин до менопаузы < 110 г/л, гематокрита < 33 ¿. Анемический синдром в значительной мере усугубляет развитие кардиоваскулярных осложнений у больных на ГД и с ХБП в целом. При анемии вследствие ХПН наблюдаются следующие особенности ремоделирования сердечно-сосудистой системы: увеличение сердечного выброса, гипоксическая периферическая вазодилатация со снижением общего периферического сосудистого сопротивления, гипертрофия левого желудочка, увеличение его диастолических размеров, нарушение сократимости миокарда, что в конечном итоге приводит к развитию систолической и диастолической дисфункции левого желудочка. По данным ряда авторов, анемия при содержании гемоглобина ниже 110 г/л является независимым фактором развития гипертрофии левого желудочка . При анемии повышается скорость артериального кровотока, возникает утолщение стенок крупных артерий и снижение их податливости, увеличивается пик систолического артериального давления, повышаются ударный и минутный объемы сердца, что приводит к увеличению параметра «ударный объем/пульсовое артериальное давление». Данные патологические сдвиги приводят к так называемому гиперциркуляторному состоянию. Высокое пульсовое АД в настоящее время рассматривается в качестве независимого предиктора кардиоваскулярных осложнений у больных с ХБП, особенно на диализной стадии . Многоцентровое исследование с участием 34 241 пациента показало, что снижение уровня гемоглобина на 10 г/л повышает риск гипертрофии левого желудочка на 50 ¿, а смертности — на 18–25 %. С другой стороны, в отношении целевых значений гемоглобина и гематокрита неожиданными стали результаты United States Normal Hematocrit Trial . Исследование включало 1233 пациента на программном ГД без застойной сердечной недостаточности или ишемической болезни сердца. Больных рандомизировали для лечения эритропоэтином с целевым гематокритом 42 ¿. Через 29 месяцев наблюдения было констатировано 183 смерти и 19 первых нефатальных инфарктов миокарда у больных с нормальным гематокритом и уровнем гемоглобина. В группе пациентов, не достигших целевого уровня показателей, частота осложнений составила соответственно 150 и 14 случаев и была достоверно меньше, чем у неанемичных больных. Это ставит под сомнение целесообразность достижения целевых уровней гемоглобина и гематокрита у диализных пациентов.
Одной из важнейших причин анемии при почечной недостаточности является относительный либо абсолютный дефицит ЭПО. Эритропоэтин — колониестимулирующий фактор, занимающий центральное место в регуляции эритропоэза, представляющий собой цитокин гликопротеиновой природы с молекулярной массой 30–34 кДа. Эритропоэтин по действию соответствует истинному гормону, синтезируется преимущественно в почках и частично в печени и оказывает стимулирующее действие на красный костный мозг. С 1987 года в целях коррекции дефицита эндогенного эритропоэтина используется рекомбинантный человеческий эритропоэтин-a. Позднее, благодаря успехам генной инженерии, появился рекомбинантный человеческий эритропоэтин-b, и совсем недавно — дарбэритропоэтин и метоксиполиэтиленгликоль эпоэтин-b. В многочисленных исследованиях показано, что рекомбинантный человеческий эритропоэтин предупреждает гипертрофию левого желудочка у больных с додиализной ХПН, а у пациентов с выраженной дилатацией левого желудочка приводит к уменьшению его массы и размеров. Повышение уровня гемоглобина под влиянием ЭПО-терапии приводит к уменьшению массы миокарда левого желудочка, снижению кардиоваскулярной летальности, повышению качества жизни .
Несмотря на то что назначение эритропоэтинов для коррекции анемии при ХБП является золотым стандартом, применение этих препаратов вызвало новые трудности, связанные с развитием новой либо усугублением уже существующей АГ. В настоящее время известны следующие механизмы реализации эффектов ЭПО по отношению к АГ у диализных пациентов: повышение интрацеллюлярной концентрации ионов кальция, раскрытие потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудов, что, в свою очередь, нивелирует вазодилатирующий эффект NO и увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление; элевация уровня эндотелина-1; повышение активности ренина и ангиотензиногена, уровня PGF2-альфа и тромбоксана на фоне снижения уровня простациклина в плазме крови .
Вероятно, что перечисленные патогенетические механизмы влияния ЭПО не замыкают цепь сложного взаимодействия и диктуют необходимость дальнейшего изучения неизвестных эффектов и путей их коррекции при использовании ЭПО как у диализных пациентов, так и при ХБП в целом.
Таким образом, актуальным представляется выявление новых звеньев патогенеза, причинно-следственных связей АГ при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с конечной стадией ХБП, а также разработка медикаментозных стратегий коррекции гиперпаратиреоза у данной когорты больных.
Определенный вклад в становление АГ вносит наличие постоянного сосудистого доступа как в виде артериовенозной фистулы, так и при наличии протеза, что приводит к изменению центральной гемодинамики вследствие увеличения нагрузки на правые отделы сердца из-за значительного возрастания венозного возврата, а также увеличения сердечного выброса. Формирующийся при этом неблагоприятный гемодинамический статус способствует прогрессированию гипертрофии левых отделов сердца . Наиболее высок риск развития этого осложнения после наложения проксимальных артериовенозных фистул или имплантации синтетических протезов.
В заключение хотелось бы отметить, что проблема артериальной гипертензии у диализных пациентов есть и, вероятно, еще долгое время будет оставаться дамокловым мечом. Мультифакторность ее природы наряду с недостаточно изученными механизмами становления и прогрессирования должна инициировать проведение последующих рандомизированных клинических исследований в диализной популяции пациентов, которые будут способствовать разработке и широкому внедрению в клиническую практику адекватных, экономически обоснованных терапевтических стратегий, способствующих снижению кардиоваскулярной смертности у пациентов с хронической болезнью почек, получающих заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Земченков А.Ю. «К/ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности (О новом разделе Рекомендаций K/DOQI по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек // Нефрология и диализ. — 2004. — Т.
- - № 3. — С. 204-220.
- Свищенко Е.П. Артериальная гипертензия и патология почек // Мистецтво лікування. — 2005. — № 4(20).- С. 76-85.
- Николаев А.Ю. Особенности диализной гипертонии // Нефрология. — 2000. — 4(1). — С. 96-98.
- Кутырина И.М., Михайлова А.А. Почка и артериальная гипертензия // Нефрология: Руководство для врачей. — М.: 2000. — С. 164188.
- Х.Н. Хан, А.М. Шутов Артериальная гипертензия и почки // Нефрология и диализ. — 2002. — Т. 4. - № 3. – С. 22-26.
- М.И. Лутай, В.В. Братусь, А.П. Викторов и др. Руководство по кардиологии. — К.: Морион, 2008. — 1424 с.
- Гусева С.А., Гончаров Я.П. Анемии Анемии при хронической почечной недостаточности. — Киев: Логос, 2004. — С. 222-223.
- Ватутин Н.Т. Некоторые аспекты клинического применения рекомбинантного эритропоэтина // Внутренняя медицина. — 2008. — № 4(10). – С. 45-49.