Клиническая эффективность и безопасность тромбореля у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца

Оценка антиагрегантной эффективности, переносимости и безопасности воспроизведенного клопидогреля (Тромборель, Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия) у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в сравнении с оригинальным клопидогрелем, Плавиксом (Sanofi-Aventis, Франция). Включены 58 больных, со стабильной стенокардией, которым в прямой и обратной последовательности был назначен дженерический препарат клопидогрель (Тромборель, Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия) в дозе 75 мг ежедневно в течение 6 недель, после чего препарат заменялся на оригинальный препарат (Плавикс, Sanofi-Aventis, Франция). Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определяли стандартными методиками. В обеих сравниваемых группах основные изучаемые параметры сосудисто- тромбоцитарного гемостаза достоверно снижались уже на 6 недели приема антиагрегантной терапии, такая же положительная динамика отмечалась и в конце периода наблюдения, на 12 опытной недели. Тромборель (Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия) является качественным дженериком с подтвержденной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному клопидогрелу, что позволяет широко использовать его по показаниям, обозначенным для оригинального клопидогрела.

Таблица 1—КлиникоÂанамнестическая характеристика, включенных в исследование больных стабильной стенокардией

Сердечно-сосудистые заболевания и борьба с ними представляют наиболее важную клиническую и социальную проблему современной медицины Казахстана, учитывая их значимость, как основной причины смертности и инвалидизации населения республики (1, 2).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) среди сердечнососудистых заболеваний стойко удерживает ведущее место по частоте осложнений и числу смертей, являясь краеугольным камнем современной кардиологии, так как тесно взаимосвязана с артериальной гипертонией (АГ), сердечной недостаточностью, ремоделированием миокарда, нарушениями ритма и проводимости сердца.

Как известно, агрегация тромбоцитов при ИБС является патогенетическим «спусковым крючком», который запускает каскад процессов, завершающихся формированием тромба в резистивных сосудах. Разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки, адгезия и агрегация клеток крови, включение в процесс плазменных факторов свертывания с формированием тромба представляют целостный механизм возникновения сердечно-сосудистых катастроф, поэтому антиагрегантная терапия играет важную роль в профилактике и лечении заболеваний, связанных с атеросклерозом (3,4).

В настоящее время препараты тиенопиридиновой группы, к которым относится клопидогрель, наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК) является важнейшей составляющей антиагрегантной терапии, имеющий серьезную доказательную базу, зарекомендовавший себя, как высоко эффективный и достаточно безопасный лекарственный препарат(5,6).

Однако любая медикаментозная терапия, осуществляемая на протяжении длительного времени сопряжена с определенными проблемами, которые приходиться решать в ходе лечения больного. Не является исключением и длительная антиагрегантная терапия у пациентов с ИБС, при этом одной из проблем является отказ от дальнейшего приема препарата, в связи с его высокой стоимостью. Выход из создавшейся ситуации может быть найден только за счет широкого использования препаратов-дженериков. Тенденция нарастания назначений дженерических копий инновационных лекарственных средств четко прослеживается во всем мире. В частности, в США, по данным Generic Pharmaceutical Association group, дженерики составляют 66¿ назначений, хотя в структуре затрат на выписанные препараты они занимают менее 15¿ (7). При этом речь может идти только о качественных дженериках, то есть препаратах с подтвержденной клинической эффективностью и безопасностью. Не так давно в Казахстане появился новый дженерический препарат, воспроизведенный клопидогрель (Тромборель, Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия), оценка его антиагрегантной эффективности, переносимости и безопасности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском в сравнении с оригинальным клопидогрелем, Плавиксом (Sanofi-Aventis, Франция) послужило целью настоящего исследования.

Материал и методы. В открытое сравнительное исследование оценки эффективности и безопасности клопидогреля (Тромборель, Эдж Фарма Прайвет Лимитед,

Индия) включены 58 больных, средний возраст 64,6±5,5 лет, госпитализированные в отделении

рентгенэндоваскулярной хирургии РГП на ПХВ «НИИ кардиологии и внутренних болезней», имеющих показания для реваскуляризации миокарда и которым была рекомендована коронароангиография (КАГ). В случае отказа от оперативного лечения или выявления незначительного, или пограничного стеноза коронарных артерий помимо главного ствола левой коронарной артерии пациенты были включены в исследование. Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование с верификацией диагноза и определением тактики лечения.

Критериями включения больных в группу наблюдения были:

• письменное добровольное согласие на участие в исследовании,
• наличие показаний к применению клопидогреля (ишемическая болезнь сердца (ИБС): верифицированный диагноз стабильная стенокардия напряжения II-III ФК, установленный не позднее, чем за 6 месяцев до включения в исследование).

Критериями исключения из исследования явились: нестабильная стенокардия, кардиохирургическое вмешательство в последние 6 месяцев, ИМ в последние 3 месяца, инсульт в последние 6 месяцев, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, женщины в период беременности и лактации, участие в других исследованиях в течение последних 6 месяцев, выраженные нарушения функции почек и печени, декомпенсированный или плохо контролируемый сахарный диабет; повышенная чувствительность к препарату; гемодинамически значимые нарушения сердечного ритма и проводимости; ХСН IIIÂIV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA); клапанные пороки сердца; отказ больных от участия в исследовании.

Все пациенты, включенные в исследование, получали базовое лечение, включавшее ß- адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, статины, нитраты. Диуретики, антиаритмические лекарственные средства и другие группы препаратов применялись по показаниям. Простой рандомизацией (в порядке последовательного поступления), используя маркированные конверты, больные со стабильной стенокардией были разделены на две группы: 1 группа- 30 пациентов, которым был назначен дженерический препарат клопидогрель (Тромборель, Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия) в дозе 75 мг ежедневно в течение 6 недель, после чего препарат заменялся на оригинальный препарат (Плавикс, Sanofi-Aventis, Франция) в аналогичной дозировке, принимаемый в течение следующих 6 недель. Пациенты группы 2 получали указанные препараты в обратной последовательности.

В результате рандомизации сформированные 2 группы пациентов, как представлено в таблице 1 не различались по основным анамнестическим и клиническим характеристикам.

Заслепление исследования проводилось следующим образом: клиническое наблюдение и выдачу препаратов осуществляли врачи-исследователи, зашифрованные образцы крови обрабатывались в клинической лаборатории, а статистическая обработка результатов проводилась независимым экспертом - биостатистом.

Всем больным было проведено подробное клиникоинструментальное обследование, включавшее регистрацию ЭКГ, клинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови. Эффективность проводимой терапии определялась на основе анализа динамики показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также клинической оценке переносимости и безопасности препарата, согласно процедурам с частотой, указанной в таблице 2.

Таблица 2- Выполнение процедур на визитах

Определение концентрации тромбоцитов проводилось на автоматическом двухканальном лазерном анализаторе Вiоlа 230 LА

(Россия) по унифицированной методике.

Определение агрегационной активности тромбоцитов.

Для исследования агрегации тромбоцитов венозную кровь смешивали с 3,8¿ раствора цитрата в соотношении 1:9. Центрифугированием приготавливалась обогащенная тромбоцитами и безтромбоцитарная плазма. Проводили исследование агрегации в богатой тромбоцитами плазмы с добавлением или без добавления индукторов агрегации. Индекс ретенции (адгезивности) тромбоцитов (¿) проводили непрямым методом по К. М. Лакину, В.А. Фельдбауму, 1969. Индуцированная агрегация тромбоцатов (ИАТ) исследовалась турбометрическим методом G.Born в модификации J.O'Brien на лазерном анализаторе Вiоlа 230 LА (Россия) с использованием в качестве индукторов адреналина, аденозин-5 -дифосфатдинатриваевая соль (АДФ), коллагена, ристомицина в концентрации 30 мкм, используя реактивы фирмы «РЕНАМ» (Россия). Количественное определение уровня фактора Виллебранда (ФВ) в сыворотке крови, методом твердофазного иммуноферментного анализа, фирменным набором «Technoclone», Франция.

Контролировали возможность развития побочных эффектов, под которыми подразумевалось появление новых или усугубление имевшихся объективных или субъективных симптомов во время активного лечения. Статистическая обработка. Статистический анализ проводили при помощи программы медико-биологической статистики «Statistika 6.0». Данные представлены в виде средних Ã ошибка средней (МÃm). Для оценки дискретных величин использовался критерий χ² или точный метод Фишера в зависимости от числа и распределения больных. Достоверными считали различия показателей при p< 0,05. Результаты и обсуждения. Из 30 больных, включенных в 1ую группу наблюдения, 29 закончили его (1 пациент - отказался от участия в исследование, в связи с переездом); из 28 включенных во 2-ю группу, все (100 ¿) пациенты закончили исследование. К концу курса лечения у 23 (76 ¿) больных 1-ой группы и 22 (78 ¿) больных 2-ой группы отмечено клиническое улучшение состояния разной степени выраженности. Контроль показателей гемодинамики в ходе исследования не выявил значимого колебания ЧСС и АД на протяжении всего периода наблюдения. Не менялась также сопутствующая терапия пациентов.

Далее была проанализирована динамика показателей системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в обеих опытных группах на 6 и в конце 12 недели приёма изучаемых препаратов, результаты представлены в таблице 3 и 4.

Таблица 3-Динамика показателей системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на фоне лекарственной терапии в 1 группе

Примечание: Достоверность различий между показателями: # р<0,05- между исходно и 6-нелельной терапией, 'р<0,05- между исходно и 12 недельной терапией, °р<0,05- между 6 и 12 недельной терапией. При сравнении использован дисперсионный анализ и критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений.

Таблица 4-Динамика показателей системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на фоне лекарственной терапии во 2 группе

Примечание: Достоверность различий между показателями: # р<0,05- между исходно и 6-нелельной терапией, 'р<0,05- между исходно и 12 недельной терапией, ° р<0,05- между 6 и 12 недельной терапией. При сравнении использован дисперсионный анализ и критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений.

Как в 1-ой, так и во 2-ой группе основные изучаемые параметры достоверно снижались уже на 6 недели приема антиагрегантной терапии, такая же положительная динамика отмечалась и в конце периода наблюдения, на 12 опытной недели. Обращает на себя внимание достоверное снижение, основных изучаемых параметров, адгезивной и индуцированной агрегационной активности тромбоцитов. Помимо этого в обеих группах установлено значимое снижение уровня фактора Виллебранда на фоне проводимой терапии. При этом как исходные, так и определяемые в конце 6 и 12 недели показатели агрегации в группах достоверно не отличались (рисунок 1). Последующие 6 недель с переводом каждой группы больных на приём альтернативного препарата и при завершении второго лечебного периода наблюдалось дальнейшее снижение показателей индуцированной агрегации, как в 1, так и во 2 группе, соответственно. Динамика агрегации тромбоцитов за время исследования в обеих группах оказалась равноценной, рисунок 1.

В таблице 5 представлена динамика основных биохимических показателей на фоне проводимого медикаментозного лечения. За период наблюдения не выявлено достоверных изменений параметров биохимического анализа крови, что свидетельствует о метаболической нейтральности и безопасности приема изучаемых препаратов, как оригинального, так и воспроизведенного клопидогреля.

Таблица 5- Динамика основных биохимических показателей у больных со стабильной стенокардией на фоне проводимой терапии

При опросе больных об изменении самочувствия на фоне лечения, как в 1, так и во 2 группах большинство высказали мнение об улучшении состояния, соответственно (22) 73,3 ¿ и (20) 71,4 ¿. Остальные пациенты оценили свое состояние как “без изменений”, соответственно 26,7 ¿ и 28,6 %.

В целом следует отметить, что больные хорошо переносили постоянный прием препаратов в обеих группах наблюдения. В нашем исследовании побочные эффекты отмечались крайне редко и ни в одном случае не потребовали отмены препаратов.

Как известно, в основе развития сосудистой катастрофы любой локализации лежит избыточная активация и агрегация тромбоцитов, следствием чего и становится атеротромбоз. Активация тромбоцитов начинается с преходящего контакта с интактным эндотелием, однако только при взаимодействии кровяных пластинок с атеросклеротически измененным эндотелием запускается каскад реакций, завершающийся тромботической окклюзией сосуда и сердечно‒сосудистой катастрофой, в этой связи, именно, антитромботическая терапия признана основой патогенетического лечения как острых, так и хронических форм ИБС (8).

В группе антитромбоцитарных лекарственных препаратов наиболее известными и изученными остаются ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрель (производные тиенопиридинов), последние тормозят агрегацию тромбоцитов благодаря блокаде P2Y12 — рецепторов к АДФ, расположенных на мембране тромбоцитов, не оказывая влияния на циклооксигеназу (как АСК) или фосфодиэстеразу. Тиенопиридины подавляют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоците. Действуя на мембранные рецепторы тромбоцитов, тиенопиридины вызывают ингибирование фосфолипазы С и подъема внутриклеточного содержания Са в тромбоцитах. Несмотря на появление в последнее время группы новых лекарственных средств, блокирующих P2Y12 рецепторы (прасугрел, тикагрелор), клопидогрел остается основным препаратом, имеющим серьезную доказательную базу, дополняющим или заменяющим традиционную антиагрегантную терапию АСК у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (9).

Неуклонное возрастание роли препаратов - дженериков предъявляет к их качеству всё более высокие требования. В настоящее время для регистрации воспроизведенного препарата и включения его в арсенал лекарств, разрешенных к применению, требуется подтверждение его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности инновационному лекарственному средству. При этом подразумевается, что в этом случае и терапевтические свойства дженерика будут идентичны оригиналу. В то же время, большинство исследователей считают, что сравнительные клинические испытания оригинальных и воспроизведенных препаратов служат существенным дополнением двух первых параметров и позволяют более объективно судить о возможности замены оригинала его дженерической копией (10). Естественно, что такие исследования не носят характер длительных проспективных с определением твёрдых конечных точек. Их задача — установить соответствие сравниваемых лекарственных средств по легко определяемым суррогатным конечным точкам, которые демонстрировали бы равный терапевтический эффект оригинального и дженерического препаратов в небольших выборках. При получении указанного соответствия правомерность экстраполирования результатов проспективных исследований бренда на дженерик становится более объективной. При этом на сравнительные исследования должны распространяться все правила качественной клинической практики (GCP). В настоящем исследовании в качестве объекта для сравнительного изучения двух препаратов клопидогрела была выбрана стабильная форма ишемической болезни сердца. Это объяснялась желанием минимизировать изменения в сопутствующей терапии на протяжении достаточно короткого периода исследования, что позволило считать достигнутый антиагрегантный эффект достаточным для оценки через 12 недель регулярного приема лекарственного средства. В настоящем исследовании, выполненным по дизайну, позволяющему проследить эффективность и безопасность сравниваемых лекарств в двух группах больных в один и тот же период времени и сравнить клиническую эффективность и безопасность двух препаратов последовательно в каждой из групп пациентов, изучена антиагрегантная сопоставимость оригинального клопидогрела и его дженерика (Тромборель, Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия). Полученные нами результаты свидетельствуют об идентичности антиагрегантного эффекта этих препаратов. С учетом того, что многократно подтвержденное позитивное влияние оригинального клопидогрела на исходы кардиоваскулярных заболеваний связывают с влиянием препарата на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, можно полагать, что, на основании полученных нами данных, такое же влияние должен оказывать и изученный нами препарат-дженерик.

Выводы:

1. Тромборель (Эдж Фарма Прайвет Лимитед, Индия) является качественным дженериком с подтвержденной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному клопидогрелу, что позволяет широко использовать его по показаниям, обозначенным для оригинального клопидогрела.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Маншарипова А.Т., Шокарева Г.В., Ошакбаев К.П., Абылайулы Ж. Новые подходы диагностики и лечения мультифакторных заболеваний // Терапевтический вестник. 2009.Â№ 2.  С.7Â9.
2. Абдукаримов Б.У., Абдикалиев Н.А., Шынгысова Ф.С., Рысмендиев А.Ж., Туленов М.Т., Атарбаева В.Ш., Имантаева Г.М., Кошумбаева К.М., Шокарева Г.В., Маншарипова А.Т., Байтасолва Н.Б., Бажикова С.Г., Рысбеков Е.Р. Проблемы и пути совершествованияспециализированной кардиологической помощи населению республики Казахстан.- Алматы: 2007. - 63 с.
3. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy -I: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994; 308(6921):81 106.
4. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324(7329):71 -86.
5. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348(9038): 1329-1339.
6. Fox K.A., Mehta S.R., Peters R. et al. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004; 1 10(10):1202-8.
7. Kesselheim A.S., Misono A.S., Lee J.L. et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300(21):2514-26.
8. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ2002;324(7329):71-86.
9. LordkipanidzéM.,Pharand C., Nguyen T .A. et al. Comparison of four tests to assess inhibition of platelet function by clopido grel in stable coronary artery disease patients. Eur Heart J 2008;29(23):2877-85.
10. Дронова Е.П., Лопатин Ю. М.