Другие статьи

Цель нашей работы - изучение аминокислотного и минерального состава травы чертополоха поникшего
2010
Анализ

Слово «этика» произошло от греческого «ethos», что в переводе означает обычай, нрав. Нравы и обычаи наших предков и составляли их нравственность, общепринятые нормы поведения.
2010
Деонтология Наука Нравственность Общение Психология Этика

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшей медико-социальной проблемой. У 30% взрослого населения развитых стран мира определяется повышенный уровень артериального давления (АД) и у 12-15 % - наблюдается стойкая артериальная гипертензия
2010
Гипертензия Оценка Терапия

Целью нашего исследования явилось определение эффективности применения препарата «Гинолакт» для лечения ВД у беременных.
2010
Время Лечение

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и безопасности препарата лазолван 30мг у амбулаторных больных с ХОБЛ.
2010
ХОБЛ

Деформирующий остеоартроз (ДОА) в настоящее время является наиболее распространенным дегенеративно-дистрофическим заболеванием суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара.
2010
Время Лечение Остеоартроз

Целью работы явилась оценка анальгетической эффективности препарата Кетанов (кеторолак трометамин), у хирургических больных в послеоперационном периоде и возможности уменьшения использования наркотических анальгетиков.
2010

Для более объективного подтверждения мембранно-стабилизирующего влияния карбамезапина и ламиктала нами оценивались перекисная и механическая стойкости эритроцитов у больных эпилепсией
2010

Нами было проведено клинико-нейропсихологическое обследование 250 больных с ХИСФ (работающих в фосфорном производстве Каратау-Жамбылской биогеохимической провинции)
2010
Анализ Время

C использованием разработанных алгоритмов и моделей был произведен анализ ситуации в системе здравоохранения биогеохимической провинции. Рассчитаны интегрированные показатели здоровья
2010
Алматы Анализ Здравоохранение Тараз

Специфические особенности Каратау-Жамбылской биогеохимической провинции связаны с производством фосфорных минеральных удобрений.
2010
Анализ Тараз

Синтез комбинаторных библиотек сульфамидов на основе 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3н)-она и исследование их антимикробной активности

Разработаны методики, позволяющие получать алифатические и ароматические сульфамиды на основе 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3Н)-онового скаффолда методами параллельного жидкофазного синтеза. Проведены исследования по определению биологической активности полученных образцов. Предложенные схемы синтеза позволяют получать комбинаторные библиотеки биологически активных 3-[1-(арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)-онов, имеющие различные заместители в хиназолиновом ядре.

Синтез новых физиологически активных веществ играет большую роль в разработке лекарственных препаратов. Как показывает обзор литературы, в этом плане очень перспективными являются производные хиназолина, модифицированные в положении 3 пиперидиновым циклом. Было установлено, что данные соединения могут использоваться при лечении болезни Альцгеймера благодаря своему взаимодействию с М1 мускариновыми рецепторами [1], также доказана перспективность их использования в борьбе с ВИЧ [2]. Среди прочих видов фармакологической активности можно выделить антиатеросклеротическую [3], антигипертензивную [4], антиастматическую [5] и противовирусную [6], присущие данным соединениям. Взаимодействие хиназолонов модифицированных пиперидином с серотониновыми 5-НТ3 рецепторами дает возможность использовать эти соединения для разработки разнообразных групп лекарственных средств [7]. Блокаторы данной группы рецепторов хорошо известны как противорвотные препараты с цитотоксической активностью, что расширяет спектр их применения не только как антиеметиков, но и цитотоксических препаратов в химиотерапии онкологических заболеваний. Благодаря регуляции работы натриевых каналов структурные аналоги производных 3- (пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-она применяются при состояниях, сопровождающихся болью [8]. Доказано, что под действием соединений данного класса происходит аутофагия клеток [9], также имеются данные о возможности их использования в качестве активаторов глюкокиназы [10]. Учитывая весьма широкий спектр физиологической активности данных соединений, интересным с точки зрения поиска новых лекарственных препаратов является синтез рядов сульфаниламидов на основе 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3Н)-она и исследование их биологической активности. Разнообразие этих соединений создает большее пространство для проведения фармакологических исследований.

Материалы и методы исследования. Все растворители и реагенты были получены их коммерческих источников. Температуры плавления (°С) определяли при помощи прибора Кофлера. 1Н ЯМР-спектры записывали при 200 МГц на спектрометре Varian Mercury-200, в качестве внутреннего стандарта использовали ТМС. Химические сдвиги приведены в шкале δ (м. д.).

Общая методика получения этил 4-[(2- аминобензоил)амино]пиперидин-1-карбоксилатов (2.1-2.6).

К 0,1 моль соответствующей замещенной 2-аминобензойной кислоты (1.1-1.6) в 100 мл абсолютного 1,4-диоксана (DXN) добавляли порциями 0,108 моль (17,51 г) 1,1'- карбонилдиимидазола (КДИ) и смесь перемешивали при нагревании 70-80°С до растворения и потом еще 15 минут. К полученному таким образом раствору имидазолида прибавляли 0,1 моль (17,23 г) этил 4-аминопиперидин-1- карбоксилата и смесь перемешивали при нагревании 40- 50°С в течении 5-7 часов. После охлаждения реакционную смесь разводили водой и осадок соединений (2.1-2.6) отфильтровывали. Выходы полученных соединений 75-80%. Этил 4-[(2-нитро-4-хлорбензоил)амино]пиперидин-1- карбокислат (1.1.7).

К 0,05 моль (10 г) 2-нитро-4-хлорбенозойной кислоты 1.7 в среде абсолютного 1,4-диоксана добавляли 0,055 моль (8,92 г) КДИ и смесь перемешивали при нагревании 15 минут. Далее к раствору имидазолида прибавляли 0,05 моль (8,62 г) этил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата и смесь перемешивали при нагревании 40-50°С в течении 5-7 часов. Выход реакции составил 88%.

Этил 4-[(2-амино-4-хлорбензоил)амино]пиперидин-1- карбоксилат (2.7).

К 0,04 моль (14,23 г) этил 4-[(2-нитро-4- хлорбензоил)амино]пиперидин-1-карбокислата 1.1.7 добавляли 0,14 моль (24,38 г) дитионита натрия и 0,14 моль (14,84 г) карбоната натрия в 250 мл воды перемешивали при 40°С в течение 48 часов. Осадок соединения 2.7, который образовался, отфильтровывали и промывали водой. Выход 57%.

Общая методика синтеза 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин- 4(3Н)-онов (3.1-3.7).

Смесь соединения 2 (0,05 моль) и триэтилортоформиата (0,075 моль) в 46 мл ледяной уксусной кислоты кипятили на протяжении 5-8 часов. Далее к охлажденному раствору добавляли воду и перемешивали до образования твердого осадка продукта 3. Осадок отфильтровывали и промывали на фильтре водой. Выходы 67-84%.

К выделенному продукту добавляли 6-ти кратный по массе избыток 30% водной трифторуксусной кислоты (ТФУ), и смесь кипятили с обратным холодильником 3-4 часа до прохождения реакции гидролиза. После охлаждения смесь нейтрализовывали 40% раствором натрия карбоната и экстрагировали этилацетатом. После, органический слой отделяли, высушивали безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Выходы 60-83%.

Общая методика получения 3-[1- (арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)- онов (4.1-4.19).

К раствору амина 3 (0,001 моль) в 2,5 мл диметилформамида добавляли 0,0011 моль (0,11 г) триэтиламина и 0,001 моль соответствующего сульфохлорида. Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Далее реакционную смесь разводили водой, а осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выходы продуктов составили 70-75%.

При проведении исследований противомикробной активности in vitro в соответствии с рекомендациями ВОЗ

[11,12] использовали тест-штаммы грамположительных (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Bacillus subtilis ATCC 6633), грамотрицательных (Esherichia coli ATCC 25922, Proteus vulgaris ATCC 4636, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) бактерий и грибов (Candida albicans ATCC653/885). Микробная нагрузка составляла 107 микробных клеток на 1 мл среды и устанавливалась по стандарту McFarland. В работу бралась 18-24 часовая культура микроорганизмов. Для исследований использовали агар Мюллера-Хинтона (Дагестанский НИИ питательных сред). Соединения вводили методом диффузии в агар («колодцами») в виде раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 100 мкг/мл в объеме 0,3 мл.

Результаты и обсуждения. Для синтеза промежуточных этил 4-[(2-аминобензоил)амино]пиперидин-1- карбоксилатов (2.1-2.7), которые использовали как полупродукты при получении 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3Н)-онового цикла использовалось несколько подходов. Один из них, описанный раннее в литературе [2,3,7], заключается во взаимодействии галоген- и алкилзамещенных 2-аминобензойных кислот (1.1-1.6) с амином, в данном случае с этил 4-аминопиперидин-1- карбоксилатом в присутствии конденсирующего реагента. Согласно второго синтетического подхода во избежание аномальной растворимости и трудностей выделения амида 2.7, в качестве исходного соединения была взята 2-нитро-4- хлорбензойная кислота (1.7). При восстановлении

нитрогруппы промежуточного этил 4-[(2-нитро-4- хлорбензоил)амино]пиперидин-1-карбокислата (1.1.7) натрия дитионитом в водной среде легко выделялся целевой аминоамид (2.7). В обоих случаях N-карбэтокси защищенная аминогруппа пиперидинового цикла обеспечивает селективность прохождения реакции амидирования.

При интенсивном нагреве замещенных этил 4-(2- аминобензамидо)пиперидин-1-карбоксилатов (2.1-2.7) в среде уксусной кислоты и присутствии муравьиного ортоэфира они образовывали продукты гетероциклизации – замещенные 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-ононы. Защитная N-карбэтокси группа уретанового типа снималась при нагреве в среде ТФУ. Соответствующая аммонийная соль переводилась в основное состояние добавлением 40%- го раствора натрия карбоната, из которого целевые соединения (3.1-3.7) экстрагировались этилацетатом. Заместители и физико-химические данные синтезированных полупродуктов приведены в таблице 1.

Полученные вторичные амины были исследованы на реакционную способность в реакции образования сульфамидов. В качестве сульфамидирующих агентов были выбраны хлорангидриды ароматических и алифатических сульфокислот, что позволило получить представителей как 3-[1-(арилсульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)- онов (4.1-4.16), так и 3-[1-(алкилсульфонил)пиперидин-4- ил]хиназолин-4(3H)-онов (4.17-4.19).

Данные о заместителях и физико-химических свойствах представлена на рисунке 1, данные 1Н ЯМР-спектроскопии рядов соединений приведены в таблицах 2 и 3 полученных соединений представлены в таблице 4.

соответственно. Схема синтетических превращений

Таблица 1 – Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности замещенных 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3⅜)-онов (3.1-3.7)

№ з/п

X1

tпл., °C

М.м.

Брутто формула

PASS

Nootropic

Analg. non-op.

3.1

8-Me

207-209

243,30

C14H17N3O

0,679

0,443

3.2

8-Cl

200-202

263,72

C13H14ClN3O

0,546

0,524

3.3

6-Cl

171-173

263,72

C13H14ClN3O

0,653

0,501

3.4

7-F

226-228

247,27

C13H14FN3O

0,775

0,550

3.5

6-F

141-143

247,27

C13H14FN3O

0,780

0,547

3.6

6-Me

143-145

243,30

C14H17N3O

0,701

0,420

3.7

7-Cl

255-257

263,72

C13H14ClN3O

0,645

0,502

237

Таблица 2 - Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности 3-[1-(арилсульфонил)пиперидин-4- ил]хиназолин-4(3H)-онов (4.1-4.16)

№ п/п

X1

X2

tпл., °C

М.м.

Брутто формула

PASS

Nootropic

Analg. non-op.

4.1

7-Cl

2,4-diF

234-236

439,86

C19H16ClF2N3O3S

0,566

0,653

4.2

7-F

4-í'Pr

216-218

429,51

C22H24FN3O3S

0,832

0,561

4.3

7-F

2-Me

185-187

401,45

C20H20FN3O3S

0,628

0,740

4.4

7-F

4-CO2Et

212-214

459,49

C22H22FN3O5S

0,779

0,541

4.5

7-F

3,5-diF

246-248

423,41

C19H16F3N3O3S

0,769

0,600

4.6

7-F

2,5-diOMe

193-195

447,48

C21H22FN3O5S

0,775

0,443

4.7

7-F

4-Me

223-225

401,45

C20H20FN3O3S

0,762

0,599

4.8

7-F

2,4-diMe

202-204

415,48

C21H22FN3O3S

0,621

0,738

4.9

6-F

4-OMe

237-239

417,45

C20H20FN3O4S

0,778

0,528

4.10

6-F

4-Me

265-267

401,45

C20H20FN3O3S

0,768

0,598

4.11

6-F

2,5-diOMe

216-218

447,48

C21H22FN3O5S

0,780

0,441

4.12

6-F

4-í'Pr

269-271

429,51

C22H24FN3O3S

0,837

0,559

4.13

6-F

3-Cl, 4-Me

258-260

435,90

C20H19ClFN3O3S

0,564

0,643

4.14

6-F

3,5-diMe

262-264

415,48

C21H22FN3O3S

0,763

0,622

4.15

6-F

3-CF3

197-199

455,43

C20H17F4N3O3S

0,791

0,673

4.16

6-Cl

3-F,4-Me

260-262

435,90

C20H19ClFN3O3S

0,453

0,594

Таблица 3 - Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности 3-[1-(алкилсульфонил)пиперидин-4- ил]хиназолин-4(3Я)-онов (4.17-4.19)

№ п/п

X1

R

tпл., °C

М.м.

Брутто формула

PASS

Nootropic

Analg. non-op.

4.17

6-Cl

Et

242-244

355.08

C1sH18¤N3O3S

0,666

0,427

4.18

7-F

Me

254-256

325,09

C14H16FN3O3S

0,675

0,581

4.19

7-F

Et

225-227

339,11

C15H18FN3O3S

0,783

0,470

Таблица 4 - Данные 1H ЯМР-спектроскопии синтезированных соединений 3.1-3.7 и 4.1-4.19.

№ п/п

Химический сдвиг, δ, м.д.

ArH

AlkH

3.1

8,46 (1H, с., 2H); 7,98 (1H, д., 5H); 7,68 (1H, д., 6H);

7,38 (1H, т., 7H).

1,70-2,02 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,52 (3H, с., 8CH3); 2,70-3,08+4,10 (4H, м+т., N(CH2СH2)2CH); 4,70-4,90 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.2

8,57 (1H, с., 2H); 8,11 (1H, с., 5H); 7,95 (1H, д., 6H);

7,48 (1H, т., 7H).

1,71-2,01 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,70-3,08+4,12 (4H, м.+т., N(CH2СH2)2CH); 4,70-4,90 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.3

8,45 (1H, с., 2H); 8,07 (1H, с., 5H); 7,85 (1H, д., 7H);

7,71 (1H, д., 8H).

1,60-1,98 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,60+4,01 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,55-4,70 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.4

8,50 (1H, с., 2H); 8,18 (1H, т., 5H); 7,31-7-50 (2H, м., 6H+8H).

1,72-2,10 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,70+4,08 (4H, м.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,70-4,90 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.5

8,45 (1H, с., 2H); 7,60-7,82 (3H, м., 5H+7H+8H).

1,71-2,10 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,68-3,08+4,17 (4H, м.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,70-4,90 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.6

8,38 (1H, с., 2H); 7,92 (1H, с., 5H); 7,82 (1H, д., 7H);

7,78 (1H, д., 8H).

1,61-1,98 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,45 (3H, с., 6CH3); 2,50-2,70+3,01

(4H, м.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,60-4,78 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.7

8,45 (1H, с., 2H); 8,12 (1H, д., 5H); 7,61 (1H, с., 8H);

7,55 (1H, д., 6H).

1,68-2,08 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,62+3,05 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,58-4,75 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

4.1

8,45 (1H, с., 2H); 8,13 (1H, д., 5H); 7,87 (1H, кв., 6H);

7,65 (1H, д., 8H); 7,46-7,54 (2H, м., 5´H+6´H); 7,28 (1H, с., 3´H).

1,90+2,18 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,74+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,66 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.2

8,43 (1H, с., 2H); 8,18 (1H, кв., 5H); 7,70+7,67 (2H, с.+с., 3´H+5´H); 7,51+7,48 (2H, с.+с., 2´H+6´H); 7,267,37 (2H, м., 8H+6H).

1,31 (6H, с., СH(СH3)2); 1,91+2,12 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,43+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 3,05 (1H, квинтет, СH(СH3)2);

4,59 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.3

8,43 (1H, с., 2H); 8,19 (1H, кв., 5H); 7,83 (1H, д., 6´H); 7,56 (1H, т., 5´H); 7,28-7,38 (4H, м., 8H+6H+3´H+4´H).

1,03 (3H, с., 2´СH3); 1,91+2,12 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,55+3,59 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,62 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.4

8,43 (1H, с., 2H); 8,12-8,22 (3H, 5H+2´H+6´H); 7,88+7,91 (2H, с.+с., 3´H+5´H); 7,26-7,37 (2H, м., 8H+6H).

1,40 (3H, т., 4´CO2CH2СHд); 1,91+2,24 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,43+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,41 (2H, кв., 4´CO2CH2СH3); 4,61 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.5

8,45 (1H, с., 2H); 8,18 (1H, кв., 5H); 7,59 (1H, т., 4´H); 7,45 (2H, с., 2´H+6´H); 7,28-7,37 (2H, м., 8H+6H).

1,91+2,24 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,57+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,62 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.6

8,43 (1H, с., 2H); 8,19 (1H, кв., 5H); 7,24-7,40 (3H, м., 8H+6H+6´H); 7,17 (2H, с., 3´H+4´H).

1,90+2,16 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,76+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 3,80+3,87 (6H, с.+с. 2´ОСH3+5´ОСH3); 4,61 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.7

8,46 (1H, с., 2H); 8,18 (1H, кв., 5H); 7,68+7,66 (2H, с.+с., 2´H+6´H); 7,48+7,46 (2H, с.+с., 3´H+5´H); 7,347,44 (2H, м., 8H+6H).

1,90+2,19 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,36+3,82 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 2,41 (3H, с. 4´СH3); 4,51 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.8

8,46 (1H, с., 2H); 8,19 (1H, кв., 5H); 7,51 (1H, д., 3´H); 7,28-7,37 (2H, м., 8H+6H); 7,18-7,26 (2H, м., 5´H+6´H).

1,91+2,17 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,57+2,40 (6H, с.+с., 2´СH3+4´СH3); 2,75+3,80 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,61 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.9

8,40 (1H, с., 2H); 7,60-7,80 (5H, м.,

1,91+2,17 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,37+3,85 (4H, т.+д.,

При изучении биологической активности синтезированных соединений методом in silico по данным прогноза программой PASS (http://www.pharmaexpert.ru/passonline/) было установлено, что большинство из них обладают ноотропной (около 84%) и анальгетической (74%) активностью. Следует отметить, что соединениям с атомом фтора в положении 6 хиназолинового цикла характерна наибольшая ноотропная активность среди прочих соединений данного ряда. Полученные данные свидетельствуют о том, что полученные в ходе работы соединения могут быть перспективным для поиска среди них новых обезболивающих средств, или средств, улучшающих мозговую активность. По результатам проведенных микробиологических исследований было установлено, что большинство бактерий умеренно чувствительны к действию соединений данного ряда, однако они не угнетали роста грибов Candida albicans. Результаты микробиологических исследований приведены в таблице 5.

 

5Н+7Н+8Н+2´Н+6´Н); 7,14+7,17 (2Н, с.+с., 3´Н+5´Н).

N(CH2СH2)2CH); 3,90 (3Н, с. 4´OСН3); 4,55 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.10

8,39 (1Н, с., 2Н); 7,60-7,80 (5Н, м., 5Н+7Н+8Н+2´Н+6´Н); 7,44+7,47 (2Н, с.+с., 3´Н+5´Н).

1,92+2,22 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,37+3,85 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 2,45 (3Н, с. 4´СН3); 4,55 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.11

8,39 (1Н, с., 2Н); 7,78 (1Н, д., 5Н); 7,57-7,74 (1Н, м., 7Н); 7,63 (1Н, т., 8Н); 7,25 (1Н, с., 6´Н); 7,17 (2Н, с., 3´Н+4´Н).

1,89+2,17 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,74+3,90 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 3,78+3,90 (6Н, с.+с. 2´ОСН3+5´ОСН3); 4,62 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.12

8,35 (1Н, с., 2Н); 7,58-7,78 (5Н, м., 5Н+7Н+8Н+2´Н+6´Н); 7,51+7,49 (2Н, с.+с., 3´Н+5´Н).

1,27 (6Н, с., СН(СН3)2); 1,89+2,25 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,43+3,88 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 3,06 (1Н, квинтет, СН(СН3)2);

4,62 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.13

8,41 (1Н, с., 2Н); 7,77 (1Н, д., 5Н); 7,60-7,74 (5Н, м., 7Н+8Н+2´Н+5´Н+6´Н).

1,89+2,23 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,45+3,88 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 2,45 (3Н, с. 4´СН3); 4,60 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.14

8,39 (1Н, с., 2Н); 7,77 (1Н, д., 5Н); 7,60-7,74 (2Н, м., 7Н+8Н); 7,34 (1Н, с., 4´Н); 7,37 (2Н, с., 2´Н+6´Н).

1,85+2,24 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,40+3,86 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 2,42 (6Н, с., 3´СН3+5´СН3); 4,53 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.15

8,39 (1Н, с., 2Н); 7,58-7,78 (3Н, м., 4´Н+7Н+8Н);

7,88-8,12 (4Н, м., 5Н+2´Н+5´Н+6´Н).

1,92+2,24 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,51+3,91 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,61 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.16

8,46 (1Н, с., 2Н); 8,07 (1Н, с., 5Н); 7,69 (1Н, с., 2´Н); 7,46-7,76 (4Н, м., 5´Н+6´Н+7Н+8Н).

1,85+2,18 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,35 (3Н, с., 4´СН3); 2,47+3,70 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,57 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.17

8,49 (1Н, с., 2Н); 8,09 (1Н, с., 5Н); 7,77-7,82 (1Н, м., 7Н); 7,64-7,70 (1Н, м., 8Н).

1,28 (3Н., т., CH2СЩ; 1,91+2,15 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 3,07 (2Н, кв., CH2СН3); 3,07+3,82 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,78 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.18

8,50 (1Н, с., 2Н); 8,23 (1Н, т., 5Н); 7,30-7,42 (2Н, м., 6Н+8Н).

1,95+2,18 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,90 (3Н., с., СН3); 2,95+3,78 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,77 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.19

8,49 (1Н, с., 2Н); 8,22 (1Н, т., 5Н); 7,30-7,42 (2Н, м., 6Н+8Н).

1,28 (3Н., т., CH2СВД; 1,91+2,15 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 3,08 (2Н, кв., CH2СН3); 3,07+3,82 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,78 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

Таблица 5 - Данные микробиологических исследований синтезированных соединений 4.1-4.19.

 

Среднее значение зоны задержки роста, мм; n=3*

S. aureus

E. coli

P. vulgaris

Ps. aeruginosa

B. subtilis

C. albicans

**М

14

14

-

-

16

14

***С

14

17

17

17

17

  

4.1

14

14

13

13

15

  

4.2

15

15

13

13

15

  

4.3

15

16

13

14

16

  

4.4

15

15

13

13

16

  

4.5

15

15

14

13

16

  

4.6

15

15

13

13

16

  

4.7

17

16

13

13

15

  

4.8

16

15

13

13

15

  

4.9

15

15

13

13

14

  

4.10

14

14

13

13

15

  

4.11

18

18

13

13

16

  

4.12

16

16

13

13

16

  

4.13

15

16

13

13

14

  

4.14

15

16

13

13

16

  

4.15

15

16

12

13

15

  

4.16

16

15

13

13

15

  

4.17

17

16

13

13

16

  

4.18

16

15

13

13

16

  

4.19

16

14

14

14

16

  

«-» - отсутствие антимикробного действия;

*В таблице приведены средние значения для 3-х экспериментов.

**М. - метронидазол (раствор в ДМСО, концентрация 30 мкг/мл);

***С. - синтомицин (раствор в Н2О, концентрация 30 мкг/мл).

Проведенный литературный поиск, обосновывает ил)хиназолин-4(3Н)-она и его структурных аналогов. В ходе актуальность развития химии 3-(пиперидин-4- проведенных исследований было получено 19 новых, ранее

Благодарность.

не описанных в литературе 3-[1- (арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)- онов, для которых были изучены их химические, спектральные свойства, а также биологическая активность. Проведенные исследования по определению биологической активности позволили установить, что большинство тест- штаммов бактерий умеренно чувствительны к действию соединений данного ряда. В то же время результаты прогноза по программе PASS указывают на высокую вероятность ноотропной активности для полученных 3-[1- (арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)- онов.

Авторы благодарны зав. лабораторией биохимии микроорганизмов и питательных сред ГУ «ИМИ им. И.И. Мечникова НАМНУ» (г. Харьков), кандидату биологических наук, старшему научному сотруднику Осолодченко Татьяне Павловне за проведение изучения противомикробной активности синтезированных соединений.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Пат. US8846702 B2 (2014). - Заявл.: 26.08.2010. Опубл.: 30.09.2014;
  2. Kim D. Potent 1,3,4-trisubstituted pyrrolidine CCR5 receptor antagonists: effects of fused heterocycles on antiviral activity and pharmacokinetic properties // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - 15. - Р. 2129-2134.
  3. Пат. US6235730 B1 (2001). - Заявл.: 11.12.1998. Опубл.: 22.05.2001;
  4. Пат. US4166117 A (1979). - Заявл.: 11.07.1977. Опубл.: 28.08.1979;
  5. Пат. WO1995015961 A1 (1995). - Заявл.: 02.12.1994. Опубл.: 15.06.1995;
  6. Пат. WO2012087938 A1 (2012). - Заявл.: 19.12.2011. Опубл.: 28.06.2012;
  7. King, F. D. Benzotriazinones as virtual-ring mimics of o-methoxybenzamides: novel and potent 5-HT3 receptor antagonists // J. Med. Chem. - 1990. - 33. - Р. 2942-2944.
  8. Пат. WO2008094909 A3 (2010). - Заявл.: 29.01.2008. Опубл.: 11.03.2010;
  9. Пат. WO2011143444 A2 (2011). - Заявл.: 12.05.2011. Опубл.: 17.11.2011;
  10. Пат. WO2007104034 A3 (2008). - Заявл.: 08.03.2007. Опубл.: 28.02.2008;
  11. Wayne, P. A. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing // Twenty- Second Informational Supplement. Document // CLSI, Wayne, P. A. - January, 2012. -Vol. 32. - No. 3. - Р. 100-122.
  12. Colyle M.B. Manual of Antimicrobial Susceptibility Testing // American Society for Microbiology. - Washington: 2005. - Р. 18-22.

Разделы знаний

Архитектура

Научные статьи по Архитектуре

Биология

Научные статьи по биологии 

Военное дело

Научные статьи по военному делу

Востоковедение

Научные статьи по востоковедению

География

Научные статьи по географии

Журналистика

Научные статьи по журналистике

Инженерное дело

Научные статьи по инженерному делу

Информатика

Научные статьи по информатике

Ипотека, кредиты, залоги

История

Научные статьи по истории, историографии, источниковедению, международным отношениям и пр.

Культурология

Научные статьи по культурологии

Литература

Литература. Литературоведение. Анализ произведений русской, казахской и зарубежной литературы. В данном разделе вы можете найти анализ рассказов Мухтара Ауэзова, описание творческой деятельности Уильяма Шекспира, анализ взглядов исследователей детского фольклора.  

Математика

Научные статьи о математике

Медицина

Научные статьи о медицине Казахстана

Международные отношения

Научные статьи посвященные международным отношениям

Педагогика

Научные статьи по педагогике, воспитанию, образованию

Политика

Научные статьи посвященные политике

Политология

Научные статьи по дисциплине Политология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Психология

В разделе "Психология" вы найдете публикации, статьи и доклады по научной и практической психологии, опубликованные в научных журналах и сборниках статей Казахстана. В своих работах авторы делают обзоры теорий различных психологических направлений и школ, описывают результаты исследований, приводят примеры методик и техник диагностики, а также дают свои рекомендации в различных вопросах психологии человека. Этот раздел подойдет для тех, кто интересуется последними исследованиями в области научной психологии. Здесь вы найдете материалы по психологии личности, психологии разивития, социальной и возрастной психологии и другим отраслям психологии.  

Религиоведение

Научные статьи по дисциплине Религиоведение опубликованные в Казахстанских научных журналах

Сельское хозяйство

Научные статьи по дисциплине Сельское хозяйство опубликованные в Казахстанских научных журналах

Социология

Научные статьи по дисциплине Социология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Технические науки

Научные статьи по техническим наукам опубликованные в Казахстанских научных журналах

Физика

Научные статьи по дисциплине Физика опубликованные в Казахстанских научных журналах

Физическая культура

Научные статьи по дисциплине Физическая культура опубликованные в Казахстанских научных журналах

Филология

Научные статьи по дисциплине Филология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Философия

Научные статьи по дисциплине Философия опубликованные в Казахстанских научных журналах

Химия

Научные статьи по дисциплине Химия опубликованные в Казахстанских научных журналах

Экология

Данный раздел посвящен экологии человека. Здесь вы найдете статьи и доклады об экологических проблемах в Казахстане, охране природы и защите окружающей среды, опубликованные в научных журналах и сборниках статей Казахстана. Авторы рассматривают такие вопросы экологии, как последствия испытаний на Чернобыльском и Семипалатинском полигонах, "зеленая экономика", экологическая безопасность продуктов питания, питьевая вода и природные ресурсы Казахстана. Раздел будет полезен тем, кто интересуется современным состоянием экологии Казахстана, а также последними разработками ученых в данном направлении науки.  

Экономика

Научные статьи по экономике, менеджменту, маркетингу, бухгалтерскому учету, аудиту, оценке недвижимости и пр.

Этнология

Научные статьи по Этнологии опубликованные в Казахстане

Юриспруденция

Раздел посвящен государству и праву, юридической науке, современным проблемам международного права, обзору действующих законов Республики Казахстан Здесь опубликованы статьи из научных журналов и сборников по следующим темам: международное право, государственное право, уголовное право, гражданское право, а также основные тенденции развития национальной правовой системы.