Синтез комбинаторных библиотек сульфамидов на основе 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3н)-она и исследование их антимикробной активности

Разработаны методики, позволяющие получать алифатические и ароматические сульфамиды на основе 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3Н)-онового скаффолда методами параллельного жидкофазного синтеза. Проведены исследования по определению биологической активности полученных образцов. Предложенные схемы синтеза позволяют получать комбинаторные библиотеки биологически активных 3-[1-(арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)-онов, имеющие различные заместители в хиназолиновом ядре.

Синтез новых физиологически активных веществ играет большую роль в разработке лекарственных препаратов. Как показывает обзор литературы, в этом плане очень перспективными являются производные хиназолина, модифицированные в положении 3 пиперидиновым циклом. Было установлено, что данные соединения могут использоваться при лечении болезни Альцгеймера благодаря своему взаимодействию с М1 мускариновыми рецепторами [1], также доказана перспективность их использования в борьбе с ВИЧ [2]. Среди прочих видов фармакологической активности можно выделить антиатеросклеротическую [3], антигипертензивную [4], антиастматическую [5] и противовирусную [6], присущие данным соединениям. Взаимодействие хиназолонов модифицированных пиперидином с серотониновыми 5-НТ3 рецепторами дает возможность использовать эти соединения для разработки разнообразных групп лекарственных средств [7]. Блокаторы данной группы рецепторов хорошо известны как противорвотные препараты с цитотоксической активностью, что расширяет спектр их применения не только как антиеметиков, но и цитотоксических препаратов в химиотерапии онкологических заболеваний. Благодаря регуляции работы натриевых каналов структурные аналоги производных 3- (пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-она применяются при состояниях, сопровождающихся болью [8]. Доказано, что под действием соединений данного класса происходит аутофагия клеток [9], также имеются данные о возможности их использования в качестве активаторов глюкокиназы [10]. Учитывая весьма широкий спектр физиологической активности данных соединений, интересным с точки зрения поиска новых лекарственных препаратов является синтез рядов сульфаниламидов на основе 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3Н)-она и исследование их биологической активности. Разнообразие этих соединений создает большее пространство для проведения фармакологических исследований.

Материалы и методы исследования. Все растворители и реагенты были получены их коммерческих источников. Температуры плавления (°С) определяли при помощи прибора Кофлера. 1Н ЯМР-спектры записывали при 200 МГц на спектрометре Varian Mercury-200, в качестве внутреннего стандарта использовали ТМС. Химические сдвиги приведены в шкале δ (м. д.).

Общая методика получения этил 4-[(2- аминобензоил)амино]пиперидин-1-карбоксилатов (2.1-2.6).

К 0,1 моль соответствующей замещенной 2-аминобензойной кислоты (1.1-1.6) в 100 мл абсолютного 1,4-диоксана (DXN) добавляли порциями 0,108 моль (17,51 г) 1,1'- карбонилдиимидазола (КДИ) и смесь перемешивали при нагревании 70-80°С до растворения и потом еще 15 минут. К полученному таким образом раствору имидазолида прибавляли 0,1 моль (17,23 г) этил 4-аминопиперидин-1- карбоксилата и смесь перемешивали при нагревании 40- 50°С в течении 5-7 часов. После охлаждения реакционную смесь разводили водой и осадок соединений (2.1-2.6) отфильтровывали. Выходы полученных соединений 75-80%. Этил 4-[(2-нитро-4-хлорбензоил)амино]пиперидин-1- карбокислат (1.1.7).

К 0,05 моль (10 г) 2-нитро-4-хлорбенозойной кислоты 1.7 в среде абсолютного 1,4-диоксана добавляли 0,055 моль (8,92 г) КДИ и смесь перемешивали при нагревании 15 минут. Далее к раствору имидазолида прибавляли 0,05 моль (8,62 г) этил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата и смесь перемешивали при нагревании 40-50°С в течении 5-7 часов. Выход реакции составил 88%.

Этил 4-[(2-амино-4-хлорбензоил)амино]пиперидин-1- карбоксилат (2.7).

К 0,04 моль (14,23 г) этил 4-[(2-нитро-4- хлорбензоил)амино]пиперидин-1-карбокислата 1.1.7 добавляли 0,14 моль (24,38 г) дитионита натрия и 0,14 моль (14,84 г) карбоната натрия в 250 мл воды перемешивали при 40°С в течение 48 часов. Осадок соединения 2.7, который образовался, отфильтровывали и промывали водой. Выход 57%.

Общая методика синтеза 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин- 4(3Н)-онов (3.1-3.7).

Смесь соединения (0,05 моль) и триэтилортоформиата (0,075 моль) в 46 мл ледяной уксусной кислоты кипятили на протяжении 5-8 часов. Далее к охлажденному раствору добавляли воду и перемешивали до образования твердого осадка продукта 3. Осадок отфильтровывали и промывали на фильтре водой. Выходы 67-84%.

К выделенному продукту добавляли 6-ти кратный по массе избыток 30% водной трифторуксусной кислоты (ТФУ), и смесь кипятили с обратным холодильником 3-4 часа до прохождения реакции гидролиза. После охлаждения смесь нейтрализовывали 40% раствором натрия карбоната и экстрагировали этилацетатом. После, органический слой отделяли, высушивали безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Выходы 60-83%.

Общая методика получения 3-[1- (арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)- онов (4.1-4.19).

К раствору амина (0,001 моль) в 2,5 мл диметилформамида добавляли 0,0011 моль (0,11 г) триэтиламина и 0,001 моль соответствующего сульфохлорида. Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Далее реакционную смесь разводили водой, а осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выходы продуктов составили 70-75%.

При проведении исследований противомикробной активности in vitro в соответствии с рекомендациями ВОЗ

[11,12] использовали тест-штаммы грамположительных (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Bacillus subtilis ATCC 6633), грамотрицательных (Esherichia coli ATCC 25922, Proteus vulgaris ATCC 4636, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) бактерий и грибов (Candida albicans ATCC653/885). Микробная нагрузка составляла 107 микробных клеток на 1 мл среды и устанавливалась по стандарту McFarland. В работу бралась 18-24 часовая культура микроорганизмов. Для исследований использовали агар Мюллера-Хинтона (Дагестанский НИИ питательных сред). Соединения вводили методом диффузии в агар («колодцами») в виде раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 100 мкг/мл в объеме 0,3 мл.

Результаты и обсуждения. Для синтеза промежуточных этил 4-[(2-аминобензоил)амино]пиперидин-1- карбоксилатов (2.1-2.7), которые использовали как полупродукты при получении 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3Н)-онового цикла использовалось несколько подходов. Один из них, описанный раннее в литературе [2,3,7], заключается во взаимодействии галоген- и алкилзамещенных 2-аминобензойных кислот (1.1-1.6) с амином, в данном случае с этил 4-аминопиперидин-1- карбоксилатом в присутствии конденсирующего реагента. Согласно второго синтетического подхода во избежание аномальной растворимости и трудностей выделения амида 2.7, в качестве исходного соединения была взята 2-нитро-4- хлорбензойная кислота (1.7). При восстановлении

нитрогруппы промежуточного этил 4-[(2-нитро-4- хлорбензоил)амино]пиперидин-1-карбокислата (1.1.7) натрия дитионитом в водной среде легко выделялся целевой аминоамид (2.7). В обоих случаях N-карбэтокси защищенная аминогруппа пиперидинового цикла обеспечивает селективность прохождения реакции амидирования.

При интенсивном нагреве замещенных этил 4-(2- аминобензамидо)пиперидин-1-карбоксилатов (2.1-2.7) в среде уксусной кислоты и присутствии муравьиного ортоэфира они образовывали продукты гетероциклизации – замещенные 3-(пиперидин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-ононы. Защитная N-карбэтокси группа уретанового типа снималась при нагреве в среде ТФУ. Соответствующая аммонийная соль переводилась в основное состояние добавлением 40%- го раствора натрия карбоната, из которого целевые соединения (3.1-3.7) экстрагировались этилацетатом. Заместители и физико-химические данные синтезированных полупродуктов приведены в таблице 1.

Полученные вторичные амины были исследованы на реакционную способность в реакции образования сульфамидов. В качестве сульфамидирующих агентов были выбраны хлорангидриды ароматических и алифатических сульфокислот, что позволило получить представителей как 3-[1-(арилсульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)- онов (4.1-4.16), так и 3-[1-(алкилсульфонил)пиперидин-4- ил]хиназолин-4(3H)-онов (4.17-4.19).

Данные о заместителях и физико-химических свойствах представлена на рисунке 1, данные 1Н ЯМР-спектроскопии рядов соединений приведены в таблицах 2 и 3 полученных соединений представлены в таблице 4.

соответственно. Схема синтетических превращений

Таблица 1 – Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности замещенных 3-(пиперидин-4- ил)хиназолин-4(3)-онов (3.1-3.7)

№ з/п

X1

tпл., °C

М.м.

Брутто формула

PASS

Nootropic

Analg. non-op.

3.1

8-Me

207-209

243,30

C14H17N3O

0,679

0,443

3.2

8-Cl

200-202

263,72

C13H14ClN3O

0,546

0,524

3.3

6-Cl

171-173

263,72

C13H14ClN3O

0,653

0,501

3.4

7-F

226-228

247,27

C13H14FN3O

0,775

0,550

3.5

6-F

141-143

247,27

C13H14FN3O

0,780

0,547

3.6

6-Me

143-145

243,30

C14H17N3O

0,701

0,420

3.7

7-Cl

255-257

263,72

C13H14ClN3O

0,645

0,502

237

Таблица 2 - Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности 3-[1-(арилсульфонил)пиперидин-4- ил]хиназолин-4(3H)-онов (4.1-4.16)

№ п/п

X1

X2

tпл., °C

М.м.

Брутто формула

PASS

Nootropic

Analg. non-op.

4.1

7-Cl

2,4-diF

234-236

439,86

C19H16ClF2N3O3S

0,566

0,653

4.2

7-F

4-í'Pr

216-218

429,51

C22H24FN3O3S

0,832

0,561

4.3

7-F

2-Me

185-187

401,45

C20H20FN3O3S

0,628

0,740

4.4

7-F

4-CO2Et

212-214

459,49

C22H22FN3O5S

0,779

0,541

4.5

7-F

3,5-diF

246-248

423,41

C19H16F3N3O3S

0,769

0,600

4.6

7-F

2,5-diOMe

193-195

447,48

C21H22FN3O5S

0,775

0,443

4.7

7-F

4-Me

223-225

401,45

C20H20FN3O3S

0,762

0,599

4.8

7-F

2,4-diMe

202-204

415,48

C21H22FN3O3S

0,621

0,738

4.9

6-F

4-OMe

237-239

417,45

C20H20FN3O4S

0,778

0,528

4.10

6-F

4-Me

265-267

401,45

C20H20FN3O3S

0,768

0,598

4.11

6-F

2,5-diOMe

216-218

447,48

C21H22FN3O5S

0,780

0,441

4.12

6-F

4-í'Pr

269-271

429,51

C22H24FN3O3S

0,837

0,559

4.13

6-F

3-Cl, 4-Me

258-260

435,90

C20H19ClFN3O3S

0,564

0,643

4.14

6-F

3,5-diMe

262-264

415,48

C21H22FN3O3S

0,763

0,622

4.15

6-F

3-CF3

197-199

455,43

C20H17F4N3O3S

0,791

0,673

4.16

6-Cl

3-F,4-Me

260-262

435,90

C20H19ClFN3O3S

0,453

0,594

Таблица 3 - Физико-химические данные и результаты прогноза биологической активности 3-[1-(алкилсульфонил)пиперидин-4- ил]хиназолин-4(3Я)-онов (4.17-4.19)

№ п/п

X1

R

tпл., °C

М.м.

Брутто формула

PASS

Nootropic

Analg. non-op.

4.17

6-Cl

Et

242-244

355.08

C1sH18¤N3O3S

0,666

0,427

4.18

7-F

Me

254-256

325,09

C14H16FN3O3S

0,675

0,581

4.19

7-F

Et

225-227

339,11

C15H18FN3O3S

0,783

0,470

Таблица 4 - Данные 1H ЯМР-спектроскопии синтезированных соединений 3.1-3.7 и 4.1-4.19.

№ п/п

Химический сдвиг, δ, м.д.

ArH

AlkH

3.1

8,46 (1H, с., 2H); 7,98 (1H, д., 5H); 7,68 (1H, д., 6H);

7,38 (1H, т., 7H).

1,70-2,02 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,52 (3H, с., 8CH3); 2,70-3,08+4,10 (4H, м+т., N(CH2СH2)2CH); 4,70-4,90 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.2

8,57 (1H, с., 2H); 8,11 (1H, с., 5H); 7,95 (1H, д., 6H);

7,48 (1H, т., 7H).

1,71-2,01 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,70-3,08+4,12 (4H, м.+т., N(CH2СH2)2CH); 4,70-4,90 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.3

8,45 (1H, с., 2H); 8,07 (1H, с., 5H); 7,85 (1H, д., 7H);

7,71 (1H, д., 8H).

1,60-1,98 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,60+4,01 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,55-4,70 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.4

8,50 (1H, с., 2H); 8,18 (1H, т., 5H); 7,31-7-50 (2H, м., 6H+8H).

1,72-2,10 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,70+4,08 (4H, м.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,70-4,90 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.5

8,45 (1H, с., 2H); 7,60-7,82 (3H, м., 5H+7H+8H).

1,71-2,10 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,68-3,08+4,17 (4H, м.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,70-4,90 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.6

8,38 (1H, с., 2H); 7,92 (1H, с., 5H); 7,82 (1H, д., 7H);

7,78 (1H, д., 8H).

1,61-1,98 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,45 (3H, с., 6CH3); 2,50-2,70+3,01

(4H, м.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,60-4,78 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

3.7

8,45 (1H, с., 2H); 8,12 (1H, д., 5H); 7,61 (1H, с., 8H);

7,55 (1H, д., 6H).

1,68-2,08 (4H, м., N(CH2СH2)2CH); 2,62+3,05 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,58-4,75 (1H, м., N(CH2СH2)2CH).

4.1

8,45 (1H, с., 2H); 8,13 (1H, д., 5H); 7,87 (1H, кв., 6H);

7,65 (1H, д., 8H); 7,46-7,54 (2H, м., 5´H+6´H); 7,28 (1H, с., 3´H).

1,90+2,18 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,74+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,66 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.2

8,43 (1H, с., 2H); 8,18 (1H, кв., 5H); 7,70+7,67 (2H, с.+с., 3´H+5´H); 7,51+7,48 (2H, с.+с., 2´H+6´H); 7,267,37 (2H, м., 8H+6H).

1,31 (6H, с., СH(СH3)2); 1,91+2,12 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,43+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 3,05 (1H, квинтет, СH(СH3)2);

4,59 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.3

8,43 (1H, с., 2H); 8,19 (1H, кв., 5H); 7,83 (1H, д., 6´H); 7,56 (1H, т., 5´H); 7,28-7,38 (4H, м., 8H+6H+3´H+4´H).

1,03 (3H, с., 2´СH3); 1,91+2,12 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,55+3,59 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,62 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.4

8,43 (1H, с., 2H); 8,12-8,22 (3H, 5H+2´H+6´H); 7,88+7,91 (2H, с.+с., 3´H+5´H); 7,26-7,37 (2H, м., 8H+6H).

1,40 (3H, т., 4´CO2CH2СHд); 1,91+2,24 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,43+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,41 (2H, кв., 4´CO2CH2СH3); 4,61 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.5

8,45 (1H, с., 2H); 8,18 (1H, кв., 5H); 7,59 (1H, т., 4´H); 7,45 (2H, с., 2´H+6´H); 7,28-7,37 (2H, м., 8H+6H).

1,91+2,24 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,57+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,62 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.6

8,43 (1H, с., 2H); 8,19 (1H, кв., 5H); 7,24-7,40 (3H, м., 8H+6H+6´H); 7,17 (2H, с., 3´H+4´H).

1,90+2,16 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,76+3,90 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 3,80+3,87 (6H, с.+с. 2´ОСH3+5´ОСH3); 4,61 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.7

8,46 (1H, с., 2H); 8,18 (1H, кв., 5H); 7,68+7,66 (2H, с.+с., 2´H+6´H); 7,48+7,46 (2H, с.+с., 3´H+5´H); 7,347,44 (2H, м., 8H+6H).

1,90+2,19 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,36+3,82 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 2,41 (3H, с. 4´СH3); 4,51 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.8

8,46 (1H, с., 2H); 8,19 (1H, кв., 5H); 7,51 (1H, д., 3´H); 7,28-7,37 (2H, м., 8H+6H); 7,18-7,26 (2H, м., 5´H+6´H).

1,91+2,17 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,57+2,40 (6H, с.+с., 2´СH3+4´СH3); 2,75+3,80 (4H, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,61 (1H, т., N(CH2СH2)2CH).

4.9

8,40 (1H, с., 2H); 7,60-7,80 (5H, м.,

1,91+2,17 (4H, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,37+3,85 (4H, т.+д.,

При изучении биологической активности синтезированных соединений методом in silico по данным прогноза программой PASS (http://www.pharmaexpert.ru/passonline/) было установлено, что большинство из них обладают ноотропной (около 84%) и анальгетической (74%) активностью. Следует отметить, что соединениям с атомом фтора в положении 6 хиназолинового цикла характерна наибольшая ноотропная активность среди прочих соединений данного ряда. Полученные данные свидетельствуют о том, что полученные в ходе работы соединения могут быть перспективным для поиска среди них новых обезболивающих средств, или средств, улучшающих мозговую активность. По результатам проведенных микробиологических исследований было установлено, что большинство бактерий умеренно чувствительны к действию соединений данного ряда, однако они не угнетали роста грибов Candida albicans. Результаты микробиологических исследований приведены в таблице 5.

 

5Н+7Н+8Н+2´Н+6´Н); 7,14+7,17 (2Н, с.+с., 3´Н+5´Н).

N(CH2СH2)2CH); 3,90 (3Н, с. 4´OСН3); 4,55 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.10

8,39 (1Н, с., 2Н); 7,60-7,80 (5Н, м., 5Н+7Н+8Н+2´Н+6´Н); 7,44+7,47 (2Н, с.+с., 3´Н+5´Н).

1,92+2,22 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,37+3,85 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 2,45 (3Н, с. 4´СН3); 4,55 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.11

8,39 (1Н, с., 2Н); 7,78 (1Н, д., 5Н); 7,57-7,74 (1Н, м., 7Н); 7,63 (1Н, т., 8Н); 7,25 (1Н, с., 6´Н); 7,17 (2Н, с., 3´Н+4´Н).

1,89+2,17 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,74+3,90 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 3,78+3,90 (6Н, с.+с. 2´ОСН3+5´ОСН3); 4,62 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.12

8,35 (1Н, с., 2Н); 7,58-7,78 (5Н, м., 5Н+7Н+8Н+2´Н+6´Н); 7,51+7,49 (2Н, с.+с., 3´Н+5´Н).

1,27 (6Н, с., СН(СН3)2); 1,89+2,25 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,43+3,88 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 3,06 (1Н, квинтет, СН(СН3)2);

4,62 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.13

8,41 (1Н, с., 2Н); 7,77 (1Н, д., 5Н); 7,60-7,74 (5Н, м., 7Н+8Н+2´Н+5´Н+6´Н).

1,89+2,23 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,45+3,88 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 2,45 (3Н, с. 4´СН3); 4,60 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.14

8,39 (1Н, с., 2Н); 7,77 (1Н, д., 5Н); 7,60-7,74 (2Н, м., 7Н+8Н); 7,34 (1Н, с., 4´Н); 7,37 (2Н, с., 2´Н+6´Н).

1,85+2,24 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,40+3,86 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 2,42 (6Н, с., 3´СН3+5´СН3); 4,53 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.15

8,39 (1Н, с., 2Н); 7,58-7,78 (3Н, м., 4´Н+7Н+8Н);

7,88-8,12 (4Н, м., 5Н+2´Н+5´Н+6´Н).

1,92+2,24 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,51+3,91 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,61 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.16

8,46 (1Н, с., 2Н); 8,07 (1Н, с., 5Н); 7,69 (1Н, с., 2´Н); 7,46-7,76 (4Н, м., 5´Н+6´Н+7Н+8Н).

1,85+2,18 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,35 (3Н, с., 4´СН3); 2,47+3,70 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,57 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.17

8,49 (1Н, с., 2Н); 8,09 (1Н, с., 5Н); 7,77-7,82 (1Н, м., 7Н); 7,64-7,70 (1Н, м., 8Н).

1,28 (3Н., т., CH2СЩ; 1,91+2,15 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 3,07 (2Н, кв., CH2СН3); 3,07+3,82 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,78 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.18

8,50 (1Н, с., 2Н); 8,23 (1Н, т., 5Н); 7,30-7,42 (2Н, м., 6Н+8Н).

1,95+2,18 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 2,90 (3Н., с., СН3); 2,95+3,78 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,77 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

4.19

8,49 (1Н, с., 2Н); 8,22 (1Н, т., 5Н); 7,30-7,42 (2Н, м., 6Н+8Н).

1,28 (3Н., т., CH2СВД; 1,91+2,15 (4Н, д.+кв., N(CH2СH2)2CH); 3,08 (2Н, кв., CH2СН3); 3,07+3,82 (4Н, т.+д., N(CH2СH2)2CH); 4,78 (1Н, т., N(CH2СH2)2CH).

Таблица 5 - Данные микробиологических исследований синтезированных соединений 4.1-4.19.

 

Среднее значение зоны задержки роста, мм; n=3*

S. aureus

E. coli

P. vulgaris

Ps. aeruginosa

B. subtilis

C. albicans

**М

14

14

-

-

16

14

***С

14

17

17

17

17

 

4.1

14

14

13

13

15

 

4.2

15

15

13

13

15

 

4.3

15

16

13

14

16

 

4.4

15

15

13

13

16

 

4.5

15

15

14

13

16

 

4.6

15

15

13

13

16

 

4.7

17

16

13

13

15

 

4.8

16

15

13

13

15

 

4.9

15

15

13

13

14

 

4.10

14

14

13

13

15

 

4.11

18

18

13

13

16

 

4.12

16

16

13

13

16

 

4.13

15

16

13

13

14

 

4.14

15

16

13

13

16

 

4.15

15

16

12

13

15

 

4.16

16

15

13

13

15

 

4.17

17

16

13

13

16

 

4.18

16

15

13

13

16

 

4.19

16

14

14

14

16

 

«-» - отсутствие антимикробного действия;

*В таблице приведены средние значения для 3-х экспериментов.

**М. - метронидазол (раствор в ДМСО, концентрация 30 мкг/мл);

***С. - синтомицин (раствор в Н2О, концентрация 30 мкг/мл).

Проведенный литературный поиск, обосновывает ил)хиназолин-4(3Н)-она и его структурных аналогов. В ходе актуальность развития химии 3-(пиперидин-4- проведенных исследований было получено 19 новых, ранее

Благодарность.

не описанных в литературе 3-[1- (арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)- онов, для которых были изучены их химические, спектральные свойства, а также биологическая активность. Проведенные исследования по определению биологической активности позволили установить, что большинство тест- штаммов бактерий умеренно чувствительны к действию соединений данного ряда. В то же время результаты прогноза по программе PASS указывают на высокую вероятность ноотропной активности для полученных 3-[1- (арил(алкил)сульфонил)пиперидин-4-ил]хиназолин-4(3H)- онов.

Авторы благодарны зав. лабораторией биохимии микроорганизмов и питательных сред ГУ «ИМИ им. И.И. Мечникова НАМНУ» (г. Харьков), кандидату биологических наук, старшему научному сотруднику Осолодченко Татьяне Павловне за проведение изучения противомикробной активности синтезированных соединений.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Пат. US8846702 B2 (2014). - Заявл.: 26.08.2010. Опубл.: 30.09.2014;
  2. Kim D. Potent 1,3,4-trisubstituted pyrrolidine CCR5 receptor antagonists: effects of fused heterocycles on antiviral activity and pharmacokinetic properties // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - 15. - Р. 2129-2134.
  3. Пат. US6235730 B1 (2001). - Заявл.: 11.12.1998. Опубл.: 22.05.2001;
  4. Пат. US4166117 A (1979). - Заявл.: 11.07.1977. Опубл.: 28.08.1979;
  5. Пат. WO1995015961 A1 (1995). - Заявл.: 02.12.1994. Опубл.: 15.06.1995;
  6. Пат. WO2012087938 A1 (2012). - Заявл.: 19.12.2011. Опубл.: 28.06.2012;
  7. King, F. D. Benzotriazinones as virtual-ring mimics of o-methoxybenzamides: novel and potent 5-HT3 receptor antagonists // J. Med. Chem. - 1990. - 33. - Р. 2942-2944.
  8. Пат. WO2008094909 A3 (2010). - Заявл.: 29.01.2008. Опубл.: 11.03.2010;
  9. Пат. WO2011143444 A2 (2011). - Заявл.: 12.05.2011. Опубл.: 17.11.2011;
  10. Пат. WO2007104034 A3 (2008). - Заявл.: 08.03.2007. Опубл.: 28.02.2008;
  11. Wayne, P. A. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing // Twenty- Second Informational Supplement. Document // CLSI, Wayne, P. A. - January, 2012. -Vol. 32. - No. 3. - Р. 100-122.
  12. Colyle M.B. Manual of Antimicrobial Susceptibility Testing // American Society for Microbiology. - Washington: 2005. - Р. 18-22.
Год: 2015
Город: Алматы
Категория: Медицина
loading...